Tıbbi Cihaz Regülasyonları: MDR, IVDR, FDA ve ISO

Tıbbi cihaz sektörü, insan sağlığını ve hayatını doğrudan etkileyen ürünler geliştirdiği için, dünyanın en sıkı regüle edilen endüstrilerinden biridir. Bir tıbbi cihazın tasarımından pazara sunulmasına, piyasa gözetiminden geri çağırmaya kadar tüm yaşam döngüsü, katı regülasyonlarla yönetilir.

Avrupa Birliği'nin 2017 yılında yürürlüğe koyduğu Tıbbi Cihaz Yönetmeliği (MDR 2017/745) ve In Vitro Tanı Cihazları Yönetmeliği (IVDR 2017/746), önceki direktiflerden (MDD 93/42/EEC) çok daha kapsamlı ve katı gereksinimler getirmiştir. ABD'de FDA (Food and Drug Administration) sürekli güncellenen kalite sistem regülasyonları (QSR - Quality System Regulation) ve premarket başvuru süreçleri ile tıbbi cihazları denetler.

Tıbbi cihaz şirketlerinde çalışan regulatory affairs uzmanları, kalite yöneticileri, AR-GE mühendisleri, klinik araştırma profesyonelleri ve üst düzey yöneticilerin bu regülasyonlara hakim olması, şirketlerin piyasaya erişimi, sürdürülebilirliği ve rekabet gücü açısından kritik öneme sahiptir.

Bu kapsamlı rehberde, tıbbi cihaz regülasyonlarının tüm yönlerini ele alacağız: MDR ve IVDR gereksinimleri, FDA onay süreçleri, ISO standartları (ISO 13485, ISO 14971), CE marking süreci, klinik değerlendirme, post-market surveillance, vigilance raporlaması ve regülasyon değişikliklerine adaptasyon stratejileri. Ayrıca, Acadezone'un sunduğu tıbbi cihaz regülasyon eğitim programları ile kariyerinizi nasıl güçlendirebileceğinizi keşfedeceksiniz.

Tıbbi Cihaz Regülasyonlarına Giriş

Tıbbi cihazlar, "hastalıkların teşhisi, önlenmesi, izlenmesi, tedavisi veya hafifletilmesi" amacıyla kullanılan araç, cihaz, ekipman, yazılım, malzeme veya diğer maddelerdir. Pacemaker'lardan MRI cihazlarına, kontakt lenslerden insülin pompalarına, test striplerinden cerrahi robotlara kadar geniş bir yelpazeyi kapsar.

Neden Regülasyon Gerekli?

Hasta Güvenliği: Tıbbi cihazların güvenli ve etkili olduğunun garanti altına alınması. Hatalı veya güvensiz cihazlar, ciddi yaralanmalara ve ölümlere yol açabilir.

Performans ve Kalite: Cihazların intended use (amaçlanan kullanım) için uygun performans göstermesi, tutarlı kalite standartlarına sahip olması.

Risk Yönetimi: Potansiyel risklerin belirlenmesi, değerlendirilmesi ve minimize edilmesi için sistematik yaklaşım.

Market Surveillance: Piyasadaki cihazların sürekli izlenmesi, yan etkilerin ve arızaların raporlanması, gerekirse düzeltici faaliyetlerin alınması.

Tüketici Güveni: Regülasyonlar, hasta ve sağlık profesyonellerinin cihazlara güvenmesini sağlar, sektörün itibarını korur.

Uluslararası Ticaret: Harmonize regülasyonlar, global ticareti kolaylaştırır, farklı pazarlara erişimi standartlaştırır.

Küresel Regülasyon Manzarası

Avrupa Birliği: MDR ve IVDR ile düzenlenmiş, en kapsamlı regülasyonlardan biri. 27 AB üyesi ülke + EEA (Norveç, İzlanda, Lihtenştayn) + İsviçre (mutual recognition agreement).

Amerika Birleşik Devletleri: FDA, dünyanın en büyük tıbbi cihaz pazarını regüle eder. Katı premarket review ve postmarket surveillance.

Kanada: Health Canada, Medical Devices Regulations (SOR/98-282).

Japonya: PMDA (Pharmaceuticals and Medical Devices Agency), Pharmaceutical Affairs Law.

Çin: NMPA (National Medical Products Administration), eski adı CFDA.

Avustralya: TGA (Therapeutic Goods Administration).

IMDRF (International Medical Device Regulators Forum): ABD (FDA), AB (European Commission), Japonya (MHLW/PMDA), Kanada (Health Canada), Avustralya (TGA) düzenleyici otoritelerinin iş birliği forumu. Harmonizasyon çalışmaları yürütür.

Regülasyon Stratejisi

Şirketler, hedef pazarlarına göre regülasyon stratejisi belirlemelidir:

Hangi pazarlara girilecek? (AB, ABD, Asya, vs.)
Hangi regülasyonlar uygulanacak?
Paralel mi yoksa sıralı mı başvuru yapılacak? (örneğin, önce CE mark sonra FDA, veya her ikisi paralel)
Yeterli kaynak ve uzmanlık var mı?
Timeline ve maliyet bütçesi ne?

Avrupa Tıbbi Cihaz Yönetmeliği (MDR 2017/745)

MDR, 26 Mayıs 2021'de tam uygulamaya geçmiştir (pandemi nedeniyle 1 yıl ertelenmiş, orijinal tarih 2020 idi). Önceki MDD 93/42/EEC'yi tamamen değiştirmiştir.

MDR'nin Temel Değişiklikleri (MDD'ye Göre)

Daha Katı Klinik Kanıt Gereksinimleri: Klinik değerlendirme raporları (CER) daha detaylı, klinik veri gereksinimleri daha yüksek. Equivalence (denklik) yoluyla klinik kanıt sağlama daha zorlaşmış, kendi klinik araştırmaları gerekliliği artmış.

Notified Body (Yetkili Kuruluş) Denetimleri Sertleşti: Unannounced audits (haber verilmeden denetimler), daha detaylı teknik dosya incelemeleri.

UDI (Unique Device Identification): Her cihaza benzersiz tanımlayıcı kod atanması, izlenebilirlik.

Yeni Sınıflandırma Kuralları: Bazı cihazlar daha yüksek risk sınıfına geçti (örneğin, reusable cerrahi aletler).

EUDAMED (European Database on Medical Devices): Tüm cihazların, ekonomik operatörlerin, sertifikaların kaydedildiği merkezi veri tabanı. Şeffaflık ve izlenebilirlik artışı.

Post-Market Surveillance (PMS) Zorunluluğu: Tüm üreticiler, PMS planı, Periodic Safety Update Report (PSUR) hazırlamalı.

Kişi Sorumlulukları: Person Responsible for Regulatory Compliance (PRRC) atanması zorunlu.

Daha Geniş Kapsam: Software as a Medical Device (SaMD) daha net tanımlanmış, estetik amaçlı bazı ürünler (kontakt lensler, dermatolojik fillerler) kapsama alınmış.

MDR Yapısı ve İçerik

MDR, 123 madde (Article) ve 17 ek (Annex) içerir:

Önemli Maddeler:

Article 2: Tanımlar (120+ terim tanımı)
Article 10: General safety and performance requirements (GSPR) - Teknik dosyanın temel taşı
Article 52: Clinical evaluation (klinik değerlendirme detayları)
Article 61: Klinik araştırmalar
Article 83: Post-market surveillance
Article 87: Vigilance raporlaması

Kritik Annexler:

Annex I: GSPR (General Safety and Performance Requirements) - Cihazın uyması gereken 23 temel gereksinim
Annex II & III: Technical documentation (teknik dosya) - Class IIa, IIb, III için detaylı içerik listesi
Annex IV: EU Declaration of Conformity template
Annex IX, X, XI: Notified Body conformity assessment prosedürleri
Annex XIV: Klinik değerlendirme ve klinik araştırmalar
Annex XV: Clinical evaluation report (CER) içeriği

Cihaz Sınıflandırması (MDR)

MDR, cihazları risk seviyelerine göre 4 sınıfa ayırır: Class I, Class IIa, Class IIb, Class III. Sınıflandırma, 22 kural (Rule) uygulayarak yapılır (Annex VIII):

Class I (Düşük Risk):

Non-invasive veya kısa süreli invaziv cihazlar
Örnek: Stetoskop, hasta yatakları, yeniden kullanılmayan cerrahi aletler, bandaj, yürüteç
CE marking için self-assessment yeterli (çoğunlukla), notified body gerekmez (bazı istisnalar hariç: steril, measuring function, reusable surgical instruments)

Class IIa (Orta-Düşük Risk):

Kısa/orta süreli invaziv, bazı diagnostic cihazlar
Örnek: Kontakt lensler, işitme cihazları, ultrason cihazları, dental filling malzemeleri, kan basıncı monitörleri
Notified Body: Type examination veya Quality Management System değerlendirmesi gerekli

Class IIb (Orta-Yüksek Risk):

Uzun süreli invaziv, bazı active implantable olmayan cihazlar
Örnek: Ventilatörler, diyaliz cihazları, röntgen cihazları, damardan kateteri infüzyon pompaları
Notified Body: Daha kapsamlı teknik dosya incelemesi, sample testing

Class III (Yüksek Risk):

Life-supporting/life-sustaining, uzun süreli kardiyovasküler invaziv, merkezi sinir sistemi ile temas
Örnek: Pacemaker'lar, stentler, kalp kapakları, implantable defibrillator'lar, menstrüel kupa (yeni!)
Notified Body: En detaylı inceleme, design dossier examination, batch-by-batch release (bazı durumlarda)

Özel Kurallar:

Software: Klinik karar desteği yapan, kritik durumları tanılayan software genellikle Class IIa veya daha yüksek
Nanomateryal içerenler: En az Class IIa
Kanserojen/Mutajenik/Toksik maddeler: En az Class IIa/IIb/III
Reprocessed single-use cihazlar: Orijinal cihaz ile aynı sınıf

CE Marking Süreci (MDR)

CE marking, cihazın MDR gereksinimlerini karşıladığını ve AB pazarında serbest dolaşıma uygun olduğunu gösteren işarettir.

Adımlar:

Sınıflandırma: Cihazın risk sınıfını belirleme (Annex VIII kuralları)
Uygun Conformity Assessment Route Seçimi: Sınıfa göre Annex IX (Full Quality Assurance), Annex X (Type Examination), Annex XI (Product Conformity Verification) prosedürlerinden birini seçme
Teknik Dosya Hazırlama (Technical Documentation - Annex II veya III):
- Cihaz tanımı, intended use, specifications
- Tasarım ve üretim bilgileri
- Risk yönetimi dosyası (ISO 14971'e göre)
- Klinik değerlendirme raporu (CER)
- Biyouyumluluk verisi (ISO 10993)
- Yazılım validasyonu (IEC 62304)
- Sterilizasyon validasyonu (ISO 11737, 11135, etc.)
- Performans testleri (mekanik, elektriksel, yazılım)
- Etiket ve kullanım talimatları
- Post-market surveillance planı
Kalite Yönetim Sistemi (QMS) Kurulumu: ISO 13485 standardına uygun QMS, prosedür ve kayıtların oluşturulması
Notified Body Seçimi ve Başvuru (Class I dışındaki sınıflar için):
- MDR kapsamında yetkilendirilmiş notified body seçimi (NANDO veri tabanında listelidir)
- Teknik dosya ve QMS audit için başvuru
- Sözleşme imzalanması
Notified Body Değerlendirmesi:
- Technical file review: Teknik dosyanın detaylı incelemesi, yetersizlikler için sorular (non-conformities)
- QMS audit: On-site veya remote denetim
- Süre: Class IIa için 6-12 ay, Class III için 12-18+ ay (kompleksiteye bağlı)
- Certificate issuance: Uygunluk sertifikası (genellikle 5 yıl geçerli)
UDI (Unique Device Identification) Atanması:
- UDI-DI (Device Identifier) ve UDI-PI (Production Identifier) oluşturma
- EUDAMED'e kayıt
EUDAMED Kaydı:
- Ekonomik operatör (üretici, authorized representative, importer) kaydı
- Cihaz kaydı: UDI, teknik spesifikasyonlar, intended use, sınıflandırma
- Not: EUDAMED tam operasyonel olmadığından, geçiş dönemi düzenlemeleri mevcut (2025 itibarıyla modüller kademeli açılıyor)
EU Declaration of Conformity Düzenlenmesi: Annex IV şablonuna göre, üreticinin cihazın MDR'ye uygun olduğunu beyan ettiği doküman
CE İşaretinin Ürüne ve Dokümanlara Eklenmesi: Cihaz, etiket, kullanım talimatı ve ambalaj üzerinde CE markı (notified body kullanıldıysa NB numarası ile birlikte: CE 0123)
Post-Market Surveillance ve Vigilance Sisteminin Kurulması: PMS plan, PSUR (Class I dışında), incident raporlama sistemi

Klinik Değerlendirme (Clinical Evaluation)

Klinik değerlendirme, MDR'nin en zorlu ve kritik gereksinimlerinden biridir. Her cihaz için, Clinical Evaluation Report (CER) hazırlanması zorunludur.

CER İçeriği (Annex XIV, Annex XV):

Scope and Objectives: CER'nin kapsamı, cihaz tanımı, intended use
Clinical Background: Hastalık/durum hakkında genel tıbbi bilgi, current state of the art (SOTA - mevcut teknolojik ve bilimsel durum)
Device Description: Teknik spesifikasyonlar, çalışma prensibi, malzemeler, versiyonlar
Clinical Data: Klinik kanıt kaynakları:
- Klinik araştırma verileri (kendi çalışmaları)
- Literatür verileri (sistematik literatür taraması)
- Equivalent cihaz verileri (denklik analizi - ancak MDR'de çok katı kriterler)
Benefit-Risk Analysis: Cihazın faydalarının risklere karşı değerlendirilmesi
Clinical Performance and Safety: Performans ve güvenlik verilerinin analizi
Post-Market Clinical Follow-up (PMCF): Piyasa sonrası klinik takip planı
Conclusions: CER sonuçları, uygunluk beyanı

Equivalent Device Yolu: MDD döneminde yaygın kullanılan "benzer cihazın klinik verisini kullanma" yaklaşımı, MDR'de çok daha zor hale geldi. Equivalence için:

Clinical, technical ve biological equivalence kanıtlanmalı
Equivalent cihazın CE markı olmalı
Full access to technical documentation of equivalent device (genellikle mümkün değil, başka firmanın cihazıysa)

Bu nedenle, çoğu üretici kendi klinik çalışmalarını yapmak zorunda kalıyor.

Klinik Araştırma (Clinical Investigation - Article 62-81):

Prospective, kontrollü, randomize çalışmalar (RCT - Randomized Controlled Trial) altın standart
Etik komite onayı zorunlu
Competent authority (ilgili ülke regülatör otoritesi) bildirim/onay
Informed consent (bilgilendirilmiş onam)
Serious adverse events (SAE) raporlama
Investigation plan, investigator brochure, CRF (Case Report Form)

PMCF (Post-Market Clinical Follow-up):

Cihaz piyasaya çıktıktan sonra, gerçek dünya kullanım verisinin toplanması
Registry çalışmaları, survey'ler, literature monitoring
PMCF planı (tüm cihazlar için), PMCF evaluation report (periyodik)

Post-Market Surveillance ve Vigilance

PMS (Post-Market Surveillance - Article 83-86):

Tüm üreticiler PMS sistemi kurmalı
PMS planı: Veri toplama yöntemleri, sorumluluklar, metrikler
Veri kaynakları: Müşteri şikayetleri, return analizi, literatür, sosyal medya, competitor ürünleri
PMS raporu (Class I için basit, Class IIa+ için detaylı)
PSUR (Periodic Safety Update Report): Class IIa, IIb, III için zorunlu. Risk-benefit analizinin periyodik güncellenmesi. Frekans: Class IIb/III için yıllık, Class IIa için 2 yılda bir (bazı istisnalar hariç).

Vigilance (Article 87-92):

Serious incident tanımı: Ölüm, sağlıkta ciddi bozulma, kamu sağlığı tehdidi
Serious incident tespit edilirse, üreticiler:
- Derhal yerel competent authority'ye raporlama (gerekirse 2-15 gün içinde)
- Field Safety Corrective Action (FSCA) - Düzeltici faaliyet: Ürün geri çağırma, uyarı mektubu, yazılım güncellemesi
- Field Safety Notice (FSN): Kullanıcılara bilgilendirme
Trend analizi: Ciddi olmayan ancak tekrarlayan olayların izlenmesi

In Vitro Tanı Cihazları Yönetmeliği (IVDR 2017/746)

IVDR, 26 Mayıs 2022'de tam uygulamaya geçmiştir (1 yıl erteleme ile). Önceki IVDD 98/79/EC'yi değiştirmiştir.

IVDR Kapsamındaki Cihazlar

In vitro diagnostic medical devices (IVDs), insan vücudundan alınan örneklerden (kan, idrar, doku, vs.) bilgi elde etmek için kullanılan reagent'ler, kalibratörler, kontrol materyalleri, kit'ler, enstrümanlar ve yazılımlardır.

Örnekler:

Glukoz test stripleri
Pregnancy testleri
COVID-19 test kitleri (PCR, antijen, antikor)
Kan grubu belirleme kitleri
Kanser biyomarker testleri (PSA, CEA, CA-125)
Genetik testler (BRCA gen mutasyonları)
İnfeksiyon testleri (HIV, Hepatit, influenza)
Klinik kimya analizörleri ve reagent'leri
Mikrobiyoloji kültür medyaları

IVDR Sınıflandırması

IVDR, IVD cihazlarını risk ve amaçlarına göre 4 sınıfa ayırır: Class A, B, C, D (Annex VIII).

Class D (En Yüksek Risk):

Kan grubu ve HLA doku tiplemesi
HIV, Hepatit B/C gibi kan yoluyla bulaşan enfeksiyonların tarama testleri (kan donasyonu için)
Prenatal screening (Down sendromu, vb.)
Tümör markers (tedavi kararını etkileyen)
Companion diagnostics (belirli ilaç tedavisini yönlendiren testler - örneğin, HER2 testi trastuzumab tedavisi için)

Class C (Yüksek Risk):

HIV, Hepatit, Influenza gibi ciddi hastalıkların tanı testleri (bireysel tanı amaçlı)
Kanserojen, mutajenik, toksik maddelerin tespiti
HLA typing (transplantasyon için)
PSA (prostat kanseri screening)

Class B (Orta Risk):

Cinsel yolla bulaşan hastalıklar (gonore, chlamydia)
Pregnancy testleri
Kolesterol, glukoz (kronik hastalık yönetimi)
Mikrobiyoloji kültür medyaları (spesifik patojenleri tespit eden)

Class A (Düşük Risk):

Sample koleksiyon ve hazırlık cihazları (genel amaçlı)
Genel laboratuvar ekipmanları
Buffer çözeltileri, reagent'ler (düşük risk)

IVDR'nin Temel Değişiklikleri (IVDD'ye Göre)

Sınıflandırma Genişlemesi: IVDD'de çoğu IVD self-declaration ile CE mark alabiliyordu. IVDR'de %80+ IVD (Class B, C, D) notified body değerlendirmesi gerektirir.

Performance Evaluation: IVDR, klinik ve analitik performans kanıtı gereksinimini sertleştirdi. Performance evaluation report (PER) hazırlanması zorunlu.

UDI ve Traceability: Tıpkı MDR gibi, UDI sistemi ve EUDAMED kaydı.

Stricter Notified Body Oversight: Notified body'ler, IVD konusunda spesifik yetkinlik gerektiriyor (önceki IVDD notified body'lerin çoğu IVDR yetkilendirmesi alamadı, bu da büyük darboğaz yarattı).

Companion Diagnostics Odağı: Companion diagnostic'ler için pharmaceutical firması ile koordinasyon gereksinimleri.

Yeni Ekonomik Operatör Sorumlulukları: Distributor ve importer'lara daha fazla yükümlülük.

IVDR CE Marking Süreci

Genel olarak MDR'ye benzer, ancak bazı farklılıklar:

Sınıflandırma (IVDR Annex VIII)
Performance evaluation (klinik ve analitik performans)
Teknik dosya hazırlama (IVDR Annex II, III)
QMS kurulum (ISO 13485)
Notified body başvuru (Class B, C, D için)
Performance studies (genellikle multi-center, karşılaştırma çalışmaları)
CE marking ve piyasaya süreçleri (MDR ile aynı)

Performance Evaluation (IVDR'ye özgü):

Analytical Performance: Hassasiyet (sensitivity), özgüllük (specificity), doğruluk (accuracy), kesinlik (precision), detection limit, linear range, cross-reactivity, interference
Clinical Performance: Klinik sensitivity ve specificity, positive/negative predictive value (PPV/NPV), receiver operating characteristic (ROC) eğrisi, intended use populasyonunda performans

FDA Tıbbi Cihaz Regülasyonları (ABD)

FDA, dünyanın en büyük tıbbi cihaz pazarını regüle eder. ABD pazarına girmek isteyen her üretici, FDA süreçlerini bilmelidir.

FDA Sınıflandırması

FDA, cihazları risk seviyesine göre 3 sınıfa ayırır: Class I, Class II, Class III.

Class I (Düşük Risk): Minimal regülasyon, çoğu "exempt" (muaf). General controls yeterli (CGMP - Current Good Manufacturing Practice, labeling, adverse event reporting).

Örnek: Elastic bandages, manuel cerrahi aletler, tongue depressors

Class II (Orta Risk): General controls + special controls (performance standards, post-market surveillance, patient registries).

Premarket Notification (510(k)) gerekli (çoğunlukla)
Örnek: X-ray makineleri, infüzyon pompalarıelectrical stimulator'ler, contact lensler

Class III (Yüksek Risk): Life-supporting, life-sustaining, implantable veya ciddi risk oluşturan cihazlar.

Premarket Approval (PMA) gerekli (en katı FDA onay süreci)
Örnek: Pacemaker'lar, kalp kapakları, implantable cardioverter defibrillator (ICD)

FDA Onay Süreçleri

510(k) - Premarket Notification (Class II için yaygın):

Konsept: Yeni cihazın, piyasada mevcut bir "predicate device" (referans cihaz) ile "substantially equivalent" (önemli ölçüde denk) olduğunu gösterme
Substantial Equivalence Kriterleri:
- Aynı intended use
- Aynı teknolojik karakteristikler VEYA farklı teknolojik karakteristikler ancak güvenlik ve etkinlik açısından denk
Başvuru İçeriği:
- Device description
- Indications for use
- Comparison to predicate device (tablo)
- Performance data (bench testing, non-clinical animal studies, clinical trials - bazı durumlarda)
- Labeling
- Biocompatibility (ISO 10993)
- Software documentation (IEC 62304, cybersecurity)
- Sterilization validation (eğer uygulanabilirse)
İnceleme Süresi: 90 gün (standard 510(k)), ancak additional information request (AI) ile uzayabilir. Ortalama 3-12 ay.
Sonuç: FDA clearance letter (onay mektubu)

De Novo Classification (Class II cihazlar için alternatif):

Eğer predicate device yoksa ancak risk düşük/orta ise, De Novo süreciyle yeni bir cihaz kategorisi yaratma ve Class I/II sınıflandırması alma.
Sonraki benzer cihazlar için predicate olur.

PMA - Premarket Approval (Class III için):

En kapsamlı FDA başvurusu, ilaç onayına benzer (ama ilaç kadar uzun değil).
Başvuru İçeriği:
- Non-clinical laboratory studies (extensive bench testing)
- Animal studies
- Clinical trials (genellikle pivotal trial - büyük ölçekli, çok merkezli, kontrollü)
- Manufacturing (üretim tesisi inspections)
- Labeling
- Risk analysis
Klinik Araştırma - IDE (Investigational Device Exemption): PMA öncesi klinik çalışma yapmak için FDA'den IDE onayı gerekli. Significant risk devices (SR) için FDA review, non-significant risk (NSR) için IRB (Institutional Review Board) onayı yeterli.
İnceleme Süresi: 180 gün (teorik), ancak pratikte 1-3+ yıl.
FDA Advisory Panel: Kompleks veya yeni teknoloji cihazları için, FDA dış uzmanlardan oluşan advisory panel toplantısı düzenler, panel öneride bulunur (bağlayıcı değil ama etkilidir).
Sonuç: PMA approval letter (onay mektubu), koşullu onaylar (approval with conditions), reddetme (approvable letter - ek veri gerekir).

HDE - Humanitarian Device Exemption (Rare diseases için):

<8,000 hasta/yıl olan hastalıklar için alternatif süreç
PMA kadar katı klinik veri gerektirmez
Onaylanırsa, profit limitasyonu var

QSR (Quality System Regulation) - 21 CFR Part 820

FDA, tüm cihaz üreticilerinin (Class I bazı exempt'ler hariç) QSR'ye uymasını zorunlu kılar. QSR, ISO 13485 ile büyük ölçüde uyumludur.

QSR Bölümleri:

Subpart B - QSR Requirements: Management responsibility, quality system
Subpart C - Design Controls: Tasarım ve geliştirme süreçleri (design input, output, review, verification, validation, transfer, changes)
Subpart D - Document Controls
Subpart E - Purchasing Controls
Subpart F - Identification and Traceability
Subpart G - Production and Process Controls: Manufacturing, process validation
Subpart H - Acceptance Activities: İnspection, test
Subpart I - Nonconforming Product: CAPA
Subpart J - Corrective and Preventive Action (CAPA)
Subpart K - Labeling and Packaging
Subpart L - Handling, Storage, Distribution
Subpart M - Records: Device history record (DHR), device master record (DMR), complaint files
Subpart N - Servicing
Subpart O - Statistical Techniques

FDA Inspections: FDA, üretim tesislerini planlı veya plansız denetler. For-cause inspections (şikayet, geri çağırma sonrası), routine surveillance inspections. Inspection sonunda Form FDA 483 (observations - tespit edilen uygunsuzluklar), ciddi uygunsuzluklar Warning Letter veya Consent Decree ile sonuçlanabilir.

Post-Market Gereksinimleri (FDA)

Medical Device Reporting (MDR) - 21 CFR Part 803:

Serious injury veya ölüm ile sonuçlanan olaylar FDA'ye raporlanmalı (30 gün içinde), imminent health risk durumunda 5 gün içinde
Malfunction raporlama (bazı cihazlar için)

Recall (Geri Çağırma):

Voluntary (gönüllü) veya FDA-mandated (zorunlu)
Class I recall (ciddi sağlık riski), Class II (geçici sağlık sorunu), Class III (düşük risk)

Post-Approval Studies: PMA onayı alındığında, FDA bazen post-approval çalışma (registry, uzun dönem takip) şartı koyabilir.

ISO Standartları: Kalite ve Risk Yönetimi

Uluslararası standartlar, regülasyonlara uyumun temel yapı taşlarıdır.

ISO 13485:2016 - Tıbbi Cihaz Kalite Yönetim Sistemi

ISO 13485, tıbbi cihaz üreticileri için özel olarak tasarlanmış kalite yönetim sistemi standardıdır. ISO 9001'e benzer yapıda ancak tıbbi cihazlara özgü ek gereksinimler içerir.

ISO 13485 Yapısı:

Madde 4: Kalite yönetim sistemi (QMS)
Madde 5: Yönetimin sorumluluğu
Madde 6: Kaynak yönetimi (altyapı, personel)
Madde 7: Ürün gerçekleştirme (tasarım, satın alma, üretim, sterilizasyon)
- 7.3 Tasarım ve Geliştirme: Design controls (input, output, review, verification, validation, transfer, change control) - FDA QSR Subpart C ile uyumludur
- 7.5.5 Traceability: Lot/serial numarası takibi
Madde 8: Ölçme, analiz ve iyileştirme (CAPA, feedback, complaint handling)

ISO 13485 vs. ISO 9001 Farkları:

ISO 13485, sürekli iyileştirme hedefi yerine regulatory compliance ve süreçlerin tutarlılığı odaklıdır
Risk yönetimi (ISO 14971) entegrasyonu zorunludur
Sterilization, traceability, post-market surveillance gibi tıbbi cihaza özgü gereksinimler eklenmiştir

Sertifikasyon: Akredite sertifikasyon kuruluşları (TÜV, BSI, DQS, vs.) tarafından denetim ve sertifika verilir. Sertifika, genellikle 3 yıl geçerlidir, yıllık surveillance audit'ler yapılır.

ISO 14971:2019 - Tıbbi Cihaz Risk Yönetimi

ISO 14971, tıbbi cihazların yaşam döngüsü boyunca risk yönetim sürecini tanımlar. MDR, IVDR ve FDA QSR hepsi risk yönetimi gereksinimini içerir ve ISO 14971'e referans verir.

Risk Yönetim Süreci (ISO 14971):

Risk Analysis (Risk Analizi):
- Hazard Identification: Potansiyel tehlikelerin belirlenmesi (mekanik, elektriksel, termal, kimyasal, biyolojik, yazılım hataları, kullanım hataları, vs.)
- Risk Estimation: Her tehlike için risk tahmini:
  - Severity (Şiddet): Yaralanma/hasarın ciddiyeti (Negligible, Minor, Serious, Critical, Catastrophic)
  - Probability (Olasılık): Tehlikenin gerçekleşme olasılığı (Remote, Unlikely, Possible, Probable, Frequent)
  - Risk = Severity x Probability (basitleştirilmiş, bazı metodolojiler detectability de ekler - FMEA gibi)
Risk Evaluation (Risk Değerlendirmesi):
- Her risk için acceptability (kabul edilebilirlik) belirleme
- Risk acceptance criteria: Hangi risk seviyesi kabul edilebilir?
- Risk matrix: Şiddet ve olasılığa göre risk skoru tablosu
Risk Control (Risk Kontrolü):
- Kabul edilemez riskler için kontrol önlemleri tasarlama
- Risk kontrol hiyerarşisi (tercih sırasına göre):
  1. Inherent safety by design: Tasarım ile riski eliminasyon (örn. sivri kenarlı parçayı yuvarlatma)
  2. Protective measures: Koruyucu önlemler (alarm, interlock, kapak)
  3. Information for safety: Kullanıcıya bilgilendirme (uyarı etiketi, kullanım talimatı)
- Kontrol önlemleri uygulandıktan sonra residual risk (kalıntı risk) hesaplama
- Yeni kontrol önlemlerinin yeni riskler yaratmadığını doğrulama
Residual Risk Evaluation:
- Tüm kontrol önlemlerinden sonra kalan risklerin kabul edilebilirliğini değerlendirme
- Benefit-risk analysis: Klinik fayda vs. kalıntı risk
Risk Management Report:
- Tüm risk yönetim aktivitelerinin özeti
- Overall residual risk acceptability beyanı
- Risk management review toplantısı kayıtları
Post-Production Information: Risk yönetim dosyası "living document"tır, piyasa sonrası verilerle güncellenir (incident raporları, complaint trendleri, literatür).

Yaygın Risk Analizi Yöntemleri:

FMEA (Failure Mode and Effects Analysis): Her komponentin olası hata modları, etkileri ve kontrol önlemleri. RPN (Risk Priority Number) = Severity x Occurrence x Detection.
FTA (Fault Tree Analysis): Top-down yaklaşım, hangi alt sistemlerin arızası üst seviye hataya yol açar.
HAZOP (Hazard and Operability Study): Proses güvenliği, "what if" senaryoları.
PHA (Preliminary Hazard Analysis): Erken tasarım aşamasında genel hazard taraması.

Regülasyon Uzmanlığı: Kariyer ve Roller

Tıbbi cihaz regülasyon alanında çeşitli kariyer rolleri vardır:

Regulatory Affairs Specialist/Manager

Sorumluluklar:

Regülasyon stratejisi geliştirme (hangi pazarlara, hangi başvuru yolu)
Teknik dosya hazırlama ve yönetme
Notified body ve FDA ile iletişim
Başvuruların yönetilmesi (510(k), PMA, CE marking)
Regülasyon değişikliklerinin takibi ve impact analizi
Cross-functional ekiple koordinasyon (AR-GE, kalite, klinik, üretim)

Gerekli Yetkinlikler:

MDR, IVDR, FDA QSR detaylı bilgi
Teknik dosya yazma becerisi
Proje yönetimi
İletişim ve müzakere becerisi
Attention to detail (detay odaklılık)

Kariyer İlerlemesi: Regulatory Affairs Specialist → Senior Specialist → Manager → Senior Manager → Director of Regulatory Affairs → VP of Regulatory Affairs

Maaş Aralığı (Türkiye, 2025): Entry 50,000-70,000 TL/ay, Mid 70,000-120,000 TL/ay, Senior 120,000+ TL/ay

Quality Assurance/Quality Control Manager

Kalite yöneticileri, ISO 13485 QMS'i yönetir, iç ve dış denetimleri koordine eder, CAPA ve sapma süreçlerini denetler.

Clinical Affairs Specialist

Klinik araştırmaların planlanması, yönetilmesi, CER ve PER hazırlanması, PMCF çalışmaları, literatür taramaları.

Post-Market Surveillance Manager

PMS sisteminin kurulumu ve işletilmesi, PSUR hazırlanması, vigilance raporlaması, complaint handling.

Notified Body Auditor/Reviewer

Notified body kuruluşlarında çalışan auditor'ler, üreticilerin teknik dosyalarını inceler, QMS audit'leri yapar. Geniş teknik bilgi ve denetim deneyimi gerektirir.

Regülatör Otorite Uzmanı

TİTCK, FDA, EMA gibi regülatör kurumlarda çalışan uzmanlar, başvuruları değerlendirir, guideline'lar geliştirir, piyasa gözetimi yapar.

Danışman (Consultant)

Bağımsız danışmanlar veya danışmanlık firmalarında çalışan uzmanlar, şirketlere regülasyon stratejisi, teknik dosya hazırlama, denetim hazırlığı konularında danışmanlık sağlar.

Acadezone Tıbbi Cihaz Regülasyonları Eğitim Programları

Acadezone, tıbbi cihaz sektöründe çalışan veya çalışmayı planlayan profesyoneller için kapsamlı eğitim portföyü sunar.

MDR 2017/745 Kapsamlı Eğitim Programı (60 saat)

Hedef Kitle: Regulatory affairs uzmanları, kalite yöneticileri, AR-GE mühendisleri, üst düzey yöneticiler

Modüller:

MDR'ye Giriş ve Temel Kavramlar (8 saat):
- MDR yapısı, MDD'den farkları
- Definitions (Article 2)
- Scope ve applicability
- Timelines ve transition arrangements
Cihaz Sınıflandırması ve Conformity Assessment (10 saat):
- Annex VIII sınıflandırma kuralları, örneklerle egzersizler
- Conformity assessment routes (Annex IX, X, XI)
- Notified body seçimi ve sözleşme
Teknik Dosya Hazırlama (16 saat):
- Annex II ve III detaylı inceleme
- Her bölüm için örnekler ve şablonlar
- Risk yönetimi dosyası (ISO 14971)
- Klinik değerlendirme raporu (CER)
- Biyouyumluluk verisi (ISO 10993)
- Yazılım documentation (IEC 62304, cybersecurity)
- Performans testing
Klinik Değerlendirme ve Klinik Araştırmalar (12 saat):
- Annex XIV ve XV analizi
- Literatür tarama metodolojisi
- Equivalent device yaklaşımı (ve neden zorlaştı)
- Klinik araştırma protokolü hazırlama
- PMCF planı
Post-Market Surveillance ve Vigilance (8 saat):
- PMS planı ve raporu
- PSUR içeriği ve hazırlama
- Vigilance raporlama (serious incident, FSCA, FSN)
- Trend analizi
UDI ve EUDAMED (4 saat):
- UDI sisteminin uygulanması
- EUDAMED modülleri ve kayıt süreci
Vaka Çalışmaları ve Mock Audit (2 saat):
- Gerçek cihaz örnekleri üzerinde teknik dosya hazırlama egzersizi
- Notified body audit simülasyonu

Çıktılar: Katılımcılar, MDR gereksinimlerini tam olarak anlar, teknik dosya hazırlayabilir, CE marking sürecini yönetebilir.

IVDR 2017/746 Uzmanlık Programı (40 saat)

Hedef Kitle: IVD üreticileri, regulatory affairs ve kalite personeli

İçerik:

IVDR yapısı ve IVDD'den farklar
IVD sınıflandırması (Annex VIII, 16 kural)
Performance evaluation (analitik ve klinik)
Companion diagnostics özel gereksinimleri
IVD-specific PMS ve vigilance
IVDR eğitimi detayları

ISO 14971 Risk Yönetimi Uzmanlık Programı (32 saat)

Hedef Kitle: Risk yöneticileri, tasarım mühendisleri, regulatory affairs

İçerik:

ISO 14971:2019 standardı detaylı inceleme
Risk analizi yöntemleri (FMEA, FTA, HAZOP)
Risk kontrol hiyerarşisi ve önlem tasarımı
Residual risk ve benefit-risk analysis
Risk yönetim dosyası hazırlama
Yazılım risk yönetimi (IEC 62304 ile entegrasyon)
Usability risk analysis (IEC 62366)
Pratik workshop: Örnek cihaz üzerinde FMEA

FDA Regülasyonları ve ABD Pazar Girişi Programı (48 saat)

Hedef Kitle: ABD pazarına girmeyi planlayan şirketlerin regulatory ve AR-GE ekipleri

İçerik:

FDA organizasyonu ve CDRH (Center for Devices and Radiological Health)
Cihaz sınıflandırması ve database search (classification database, 510(k) database)
510(k) Başvuru Süreci (20 saat):
- Predicate device seçimi ve substantial equivalence argümanı
- 510(k) başvuru hazırlama (her bölüm detaylı)
- Performance testing requirements
- Biocompatibility, software, sterilization documentation
- FDA review process ve Additional Information (AI) response stratejileri
- Real-world 510(k) örnekleri analizi
PMA Süreci (12 saat):
- IDE (Investigational Device Exemption) başvurusu
- Pivotal clinical trial tasarımı
- PMA modülleri
- Advisory panel hazırlığı
QSR (21 CFR Part 820) (8 saat):
- Design controls
- CAPA
- FDA inspection hazırlığı, Form FDA 483 response
Post-market: MDR, recall, post-approval studies (4 saat)
Vaka Çalışmaları: 510(k) başvuru hazırlama simülasyonu

ISO 13485 İç Tetkikçi Eğitimi (24 saat)

Hedef Kitle: İç tetkikçi olacak personel, kalite ekipleri

İçerik:

ISO 13485:2016 standardı madde madde
Audit prensipleri ve metodolojisi
Audit planlaması, checklist hazırlama
Audit teknikleri (sorgulama, kayıt incelemesi, gözlem)
Non-conformity yazımı
Audit raporu hazırlama
Pratik audit simülasyonu (mock audit)

Online Eğitim Avantajları

Tüm programlar:

Esnek öğrenme: Canlı ve kayıtlı dersler, kendi tempoda ilerleme
Uzman eğitmenler: Sektörde 10+ yıl deneyimli regulatory affairs ve kalite uzmanları
Gerçek doküman örnekleri: Teknik dosya, CER, FMEA, CAPA şablonları
İnteraktif Q&A: Canlı oturumlarda soru-cevap, forum desteği
Sertifika: Acadezone onaylı dijital sertifika, LinkedIn'de paylaşılabilir

Regülasyon Değişikliklerine Adaptasyon ve Sürekli Eğitim

Tıbbi cihaz regülasyonları dinamiktir, sürekli güncellenir. Profesyonellerin güncel kalması kritiktir.

Regülasyon Kaynaklarını Takip Etme

Resmi Kaynaklar:

EU: EU Commission Medical Devices website, MDCG (Medical Device Coordination Group) guidance documents
FDA: FDA website, guidance documents, safety communications, warning letters
TİTCK: Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu websitesi, genelgeler

Endüstri Dernekleri:

MedTech Europe: Avrupa tıbbi teknoloji endüstrisi derneği, webinarlar, guideline yorumları
AdvaMed: ABD tıbbi cihaz üreticileri derneği
TÜSEMED: Türkiye Medikal Malzeme Üreticileri Derneği

Haber Bültenleri ve Veritabanları:

Regulatory Focus: RAPS (Regulatory Affairs Professionals Society) haber platformu
Medical Device Network: Endüstri haberleri
Emergo by UL: Regülasyon güncellemeleri, ülke profilleri

LinkedIn ve Profesyonel Ağlar: Regulatory affairs grubu, uzmanların paylaşımları

Sürekli Eğitim Fırsatları

Webinarlar: FDA, notified body'ler, danışmanlık firmaları ücretsiz veya ücretli webinarlar düzenler.

Konferanslar:

MD&M (Medical Design & Manufacturing): Büyük tıbbi cihaz konferansı (ABD, Avrupa, Asya)
RAPS Convergence: Regulatory affairs profesyonelleri için yıllık konferans
Medica: Dünya'nın en büyük medikal fuarı (Düsseldorf, Almanya)

Sertifikasyon Programları:

RAC (Regulatory Affairs Certification): RAPS tarafından sunulan profesyonel sertifika. RAC (US), RAC (EU) versiyonları. Sınav bazlı, prestijli.
ASQ (American Society for Quality) Certifications: CQE (Certified Quality Engineer), CQA (Certified Quality Auditor)

Sonuç: Regülasyon Mükemmelliğine Doğru

Tıbbi cihaz regülasyonları, karmaşık, dinamik ve multi-jurisdictional bir alandır. Başarılı olmak için:

Derinlemesine Bilgi: MDR, IVDR, FDA, ISO standartlarını sadece yüzeysel değil, derinlemesine anlamak.

Pratik Deneyim: Teknik dosya hazırlama, audit, başvuru yönetimi deneyimi kazanmak.

İnterdisipliner Koordinasyon: Regulatory affairs, kalite, AR-GE, klinik, üretim, pazarlama ekipleriyle etkin çalışma.

Sürekli Öğrenme: Regülasyon güncellemelerini takip etme, yeni guideline'ları okuma, eğitimlere katılma.

Proaktif Yaklaşım: Regülasyon değişikliklerini erken tespit etme, gap analizi yapma, şirketi önceden hazırlama.

Etik ve Dürüstlük: Hasta güvenliği her zaman öncelik, short-cut'lar yerine doğru yolu seçme.

Acadezone olarak, tıbbi cihaz sektöründe çalışan profesyonellerin regülasyon yetkinliklerini geliştirmelerine destek olmak için kapsamlı eğitim programlarımızı sürekli güncelliyoruz.

Tıbbi cihaz regülasyonları alanında uzman olmak ve kariyerinizi ilerletmek için Acadezone'un MDR, IVDR, FDA ve ISO eğitim programlarına katılın. Hasta güvenliğini sağlayan, global pazarlara erişimi mümkün kılan regülasyon mükemmelliğine ulaşın!