Validasyon Nedir? Metot, Proses ve Sistem Validasyonu Kapsamlı Rehber

Validasyon, farmasötik, gıda, kimya ve laboratuvar sektörlerinde kalite güvencesinin temel taşıdır. Bir metodun, prosesin, sistemin veya ekipmanın tutarlı bir şekilde belirlenen spesifikasyonları ve kalite niteliklerini karşılayan sonuçlar ürettiğinin objektif kanıtlarla belgelenmesi olarak tanımlanır.

Regülatör otoriteler (FDA, EMA, WHO), üretim ve test süreçlerinin validasyonunu zorunlu kılarak, hasta güvenliğini, ürün kalitesini ve veri güvenilirliğini garanti altına almayı amaçlar. Validasyon, "Biz doğru yapıyoruz" demekten öte, "Doğru yaptığımızı kanıtlıyoruz" prensibine dayanır.

Bu kapsamlı rehberde, validasyonun ne olduğunu, türlerini, analitik metot validasyonu parametrelerini, proses validasyonunu, temizlik validasyonunu, bilgisayar sistem validasyonunu, regülasyon gereksinimlerini ve validasyon süreç adımlarını detaylıca inceleyeceğiz.

Validasyon Nedir? Tanım ve Temel Kavramlar

Validasyon Tanımı

Validasyon, belirli bir metodun, prosesin, ekipmanın, materyalin, aktivitenin veya sistemin tutarlı bir şekilde spesifikasyonlara ve kalite özelliklerine uygun sonuçlar ürettiğini kanıtlayan dokümante edilmiş bir işlemdir.

FDA tanımına göre validasyon: "Spesifik bir proses, metot veya sistemin tutarlı bir şekilde önceden belirlenmiş kabul kriterlerine uygun ürün veya sonuç üreteceğine dair dokümante edilmiş kanıt elde etme işlemidir."

Validasyonun Önemi

Hasta ve Tüketici Güvenliği: Farmasötik ürünlerin, gıdaların ve tıbbi cihazların güvenli ve etkili olduğunun garantisi.

Ürün Kalitesinin Tutarlılığı: Üretim ve test süreçlerinin tutarlı kalite standartları sağlaması.

Regülatör Uyum: FDA, EMA, WHO gibi otoritelerin gereksinimlerine uyum, yasal yükümlülüklerin yerine getirilmesi.

Maliyet Azaltma: Red edilen partilerin, yeniden işlemelerin ve müşteri şikayetlerinin azaltılması.

Veri Güvenilirliği: Analitik sonuçların doğru, güvenilir ve tekrarlanabilir olduğunun kanıtlanması.

İlgili Eğitim: [GMP Eğitimi - İyi Üretim Uygulamaları](/blog/gmp-egitimi)

Validasyon vs. Verifikasyon

Validasyon: "Doğru şeyi mi yapıyoruz?" sorusuna cevap arar. Bir metodun veya prosesin amaçlanan kullanımı için uygun olduğunun kanıtlanması.

Verifikasyon: "Şeyi doğru mu yapıyoruz?" sorusuna cevap arar. Belirlenmiş gereksinimlerin karşılandığının kontrolü.

Örnek:

Validasyon: Bir HPLC metodunun ilaç etken maddesini ölçmede uygun olduğunun kanıtlanması (doğruluk, hassasiyet, spesifiklik testleri).
Verifikasyon: Aynı HPLC metodunun başka bir laboratuvara transferinde, o laboratuvarda da doğru çalıştığının kontrolü (basitleştirilmiş testlerle).

Validasyon Türleri

1. Analitik Metot Validasyonu

Analitik metot validasyonu, bir analiz yönteminin amaçlanan kullanım için uygun olduğunun ve güvenilir sonuçlar ürettiğinin kanıtlanması sürecidir. Farmasötik analizler, gıda analizleri, çevre analizleri ve klinik laboratuvar testlerinde zorunludur.

Validasyon Parametreleri (ICH Q2 kılavuzuna göre):

A) Spesifiklik (Specificity) / Seçicilik (Selectivity)

Metodun, karışım içinde sadece hedef analitin varlığında doğru sonuç verme yeteneği. Metodun, numunede bulunan diğer bileşenlerden (safsızlıklar, bozunma ürünleri, matriks bileşenleri) etkilenmeden hedef analitin doğru ölçülmesini sağlaması gerekir.

Test: Plasebo (hedef analit olmadan tüm diğer bileşenler) analizi, zorlama koşulları (stress testing) sonucu oluşan bozunma ürünlerinin varlığında analiz.

Kabul Kriteri: Plasebo sinyali, hedef analit piki ile çakışmamalıdır. Bozunma ürünleri varlığında hedef analit piki çözünürlüğü yeterli olmalıdır (HPLC için Rs > 2.0).

B) Doğrusallık (Linearity) ve Aralık (Range)

Metodun, beklenen konsantrasyon aralığında analiz sonuçları ile gerçek konsantrasyon arasında doğru orantılı (doğrusal) bir ilişki vermesi.

Test: En az 5 farklı konsantrasyonda standart solüsyonlar hazırlanır (genellikle çalışma konsantrasyonunun %50 ila %150'si aralığında). Her konsantrasyon için en az 3 tekrarlı ölçüm yapılır. Kalibrasyon eğrisi oluşturulur.

Kabul Kriteri: Korelasyon katsayısı (r) > 0.999 veya belirleme katsayısı (R²) > 0.995. Y-kesim noktası istatistiksel olarak sıfırdan önemli ölçüde farklı olmamalıdır.

C) Doğruluk (Accuracy) / Geri Kazanım (Recovery)

Metodun, bilinen miktarda analit içeren numuneyi ölçtüğünde, gerçek değere ne kadar yakın sonuç verdiğinin ölçüsü.

Test: Bilinen konsantrasyonda analit içeren standart solüsyonlar (veya spike edilmiş numuneler) analiz edilir. En az 3 farklı konsantrasyon seviyesinde (düşük, orta, yüksek) ve her seviyede en az 3 tekrar yapılır (toplam 9 ölçüm).

Kabul Kriteri: Geri kazanım %98-102 (assay metodları için) veya %95-105 (safsızlık/iz analiz için). Ortalama geri kazanım, gerçek değerin %100'üne yakın olmalıdır.

D) Hassasiyet (Precision) / Tekrarlanabilirlik

Metodun, aynı numune üzerinde tekrarlı ölçümlerde ne kadar tutarlı sonuçlar verdiğinin ölçüsü. Üç seviyede incelenir:

i) Tekrarlanabilirlik (Repeatability): Aynı analist, aynı ekipman, aynı gün, aynı laboratuvar koşullarında yapılan ölçümlerdeki tutarlılık.

Test: Aynı numune, 6 kez bağımsız olarak hazırlanır ve analiz edilir.

Kabul Kriteri: Bağıl standart sapma (RSD - Relative Standard Deviation) < %2.0 (yüksek konsantrasyonlar için), < %5.0 (düşük konsantrasyonlar için).

ii) Ara Hassasiyet (Intermediate Precision): Aynı laboratuvarda, farklı günlerde, farklı analistler veya farklı ekipmanlar ile yapılan ölçümlerdeki tutarlılık.

Test: Farklı günlerde veya farklı analistler tarafından en az 3 gün boyunca, her gün 3 tekrarlı ölçüm.

Kabul Kriteri: Günler arası RSD < %3.0-5.0 (metoda ve konsantrasyona bağlı).

iii) Tekrar Edilebilirlik (Reproducibility): Farklı laboratuvarlarda yapılan ölçümlerdeki tutarlılık (genellikle farmakopeyal metodlar veya standart metodlar için gereklidir).

E) Tayin Sınırı (LOQ - Limit of Quantitation)

Metodun, kabul edilebilir doğruluk ve hassasiyetle ölçebileceği en düşük analit miktarı.

Test Yöntemleri:

Sinyal/Gürültü Oranı: LOQ, S/N = 10:1 olarak kabul edilir.
Standart Sapma Yöntemi: LOQ = 10 × σ / S (σ: yanıt standart sapması, S: kalibrasyon eğrisinin eğimi).
Deneysel Yöntem: Düşük konsantrasyonlarda standartlar hazırlanır, doğruluk (%80-120 geri kazanım) ve hassasiyet (RSD < %20) kriterlerini karşılayan en düşük konsantrasyon LOQ olarak belirlenir.

F) Tarama Sınırı (LOD - Limit of Detection)

Metodun, tespit edebileceği en düşük analit miktarı (kantifikasyon gerekli değil, sadece varlığı tespit).

Test: LOD = 3.3 × σ / S veya S/N = 3:1

G) Robustluk (Robustness)

Metodun, metot parametrelerinde kasıtlı küçük değişikliklere karşı hassasiyeti. Metodun günlük laboratuvar koşullarındaki küçük varyasyonlara dayanıklılığının ölçüsü.

Test: Metot parametreleri (mobil faz pH'sı ±0.1, sıcaklık ±2°C, akış hızı ±%10, vb.) sistematik olarak değiştirilir ve etkileri değerlendirilir.

Yöntem: Deneysel tasarım (Design of Experiments - DOE) kullanılır. Plackett-Burman veya Faktöriyel tasarım yaygındır.

Kabul Kriteri: Küçük değişikliklerin sistem uygunluğu parametrelerinde ve sonuçlarda önemli bir etki yaratmaması.

İlgili Makale: Kalite Kontrol Yöntemleri

2. Proses Validasyonu

Proses validasyonu, üretim prosesinin tutarlı bir şekilde önceden belirlenmiş spesifikasyonlara ve kalite özelliklerine uygun ürün ürettiğinin kanıtlanmasıdır. İlaç, tıbbi cihaz, gıda ve kozmetik üretiminde zorunludur.

FDA Proses Validasyonu Kılavuzuna (2011) Göre 3 Aşama:

Aşama 1: Proses Tasarımı

Ürün ve prosesin ticari üretim ölçeğine uygun şekilde tasarlanması. Risk değerlendirmesi, kritik kalite özelliklerinin (CQA - Critical Quality Attributes) ve kritik proses parametrelerinin (CPP - Critical Process Parameters) belirlenmesi. Quality by Design (QbD) yaklaşımı kullanılır.

Aşama 2: Proses Nitelik Kazandırma (Process Qualification)

Tasarlanan prosesin ticari üretim için uygun olduğunun kanıtlanması. Alt aşamalar:

IQ (Installation Qualification - Kurulum Niteliği): Ekipmanın doğru kurulduğu, spesifikasyonlara uygun olduğu ve gerekli dokümantasyonun mevcut olduğunun kanıtlanması.
OQ (Operational Qualification - Operasyonel Nitelik): Ekipmanın, belirlenmiş operasyon aralığında doğru çalıştığının kanıtlanması (boş çalıştırma, worst-case testleri).
PQ (Performance Qualification - Performans Niteliği): Prosesin, gerçek üretim koşullarında tutarlı bir şekilde spesifikasyonlara uygun ürün ürettiğinin kanıtlanması. En az 3 ardışık başarılı üretim partisi (3 parti kuralı).

Aşama 3: Sürekli Proses Verifikasyonu

Ticari üretim sırasında, prosesin kontrol altında kaldığının sürekli izlenmesi ve değerlendirilmesi. İstatistiksel proses kontrolü (SPC), trend analizi, sapmaların ve değişikliklerin yönetimi.

İlgili Eğitim: ISO 9001 Kalite Yönetim Sistemi

3. Temizlik Validasyonu (Cleaning Validation)

Üretim ekipmanlarının temizlik prosedürlerinin, bir üründen kalıntıların ve temizlik ajanllarının kabul edilebilir seviyelere kadar uzaklaştırıldığını kanıtlaması.

Amaç: Çapraz kontaminasyonun önlenmesi, ürün kalitesinin ve hasta güvenliğinin sağlanması.

Kabul Kriterleri:

10 ppm Kuralı: Bir sonraki üründe, bir önceki üründen kalan kalıntı maksimum 10 ppm (parts per million) olmalıdır.
0.1% Terapötik Doz Kuralı: Kalıntı, bir önceki ürünün minimum günlük dozunun maksimum %0.1'i kadar olmalıdır.
Görsel Temizlik: Ekipman görsel olarak temiz olmalıdır (kalıntı görülmemeli).

Validasyon Yöntemi: En az 3 ardışık başarılı temizlik döngüsü (3 parti kuralı). Swab örnekleme (ekipman yüzeylerinden pamuk çubuk ile alma) ve rinse örnekleme (durulama suyu analizi) kullanılarak kalıntı miktarları analitik metotlar (HPLC, UV, TOC) ile ölçülür.

Worst-Case Senaryo: En zor temizlenen ürün (düşük çözünürlük, yüksek potens, toksik), en zor temizlenen ekipman yüzeyi, en uzun bekleme süresi (temizlik öncesi) seçilir ve bu koşullar altında validasyon yapılır.

4. Bilgisayar Sistem Validasyonu (CSV - Computer System Validation)

GxP (gmp, GLP, GCP) düzenlemelerine tabi işlemlerde kullanılan bilgisayar sistemlerinin, kullanım amacına uygun olduğunun, doğru çalıştığının ve veri bütünlüğünü sağladığının kanıtlanması.

Regülasyon: FDA 21 CFR Part 11 (elektronik kayıtlar ve elektronik imzalar), EU gmp Annex 11 (bilgisayarlı sistemler).

Validasyon Yaklaşımı: Risk bazlı yaklaşım. Sistemin kritikliğine göre validasyon derinliği belirlenir.

GAMP 5 (Good Automated Manufacturing Practice) Kategorileri:

Kategori 1: Altyapı yazılımı (işletim sistemi) - Genellikle validasyon gerekmez, sadece tedarikçi dokümantasyonu.
Kategori 3: Standart ticari yazılım (Microsoft Office, LIMS) - Tedarikçi testleri + kullanıcı gereksinimlerine uygunluk testi.
Kategori 4: Konfigüre edilebilir yazılım (ERP, özelleştirilmiş LIMS) - Konfigürasyon validasyonu gereklidir.
Kategori 5: Özel yazılım (şirket içi geliştirilen) - Tam validasyon gereklidir (yazılım yaşam döngüsü yaklaşımı).

Validasyon Dökümanları:

URS (User Requirements Specification - Kullanıcı Gereksinim Dokümanı)
FS (Functional Specification - Fonksiyonel Spesifikasyon)
DS (Design Specification - Tasarım Spesifikasyonu)
IQ/OQ/PQ Protokolleri ve Raporları
Traceability Matrix (Gereksinimler ve testler arasında izlenebilirlik)

İlgili Eğitim: 21 CFR Part 11 Eğitimi - FDA Elektronik Kayıt ve İmza

5. Diğer Validasyon Türleri

Sterilizasyon Validasyonu: Sterilizasyon proseslerinin (otoclav, radyasyon, filtre sterilizasyon) etkili olduğunun kanıtlanması.

Paketleme Validasyonu: Paketleme sistemlerinin ürün bütünlüğünü ve stabilitesini koruduğunun kanıtlanması.

Transport Validasyonu: Ürünlerin taşınması sırasında kalite özelliklerini koruduğunun kanıtlanması (özellikle sıcaklık hassas ürünler için).

Yeniden Validasyon (Revalidation): Değişiklikler (ekipman, hammadde tedarikçisi, metot) sonrasında veya periyodik olarak (genellikle her 3-5 yılda bir) validasyonun tekrarlanması.

Regülasyon Gereksinimleri ve Kılavuzlar

ICH Q2 Kılavuzu

International Council for Harmonisation (ICH) Q2(R1) kılavuzu, analitik prosedürlerin validasyonu için global standarttır. Farmasötik analizlerde uyulması gereken parametreleri ve kabul kriterlerini tanımlar.

USP <1225> - Validation of Compendial Procedures

United States Pharmacopeia (USP), farmakopeyal metodların ve farmakopeyal olmayan metodların validasyonu için kılavuzdur.

FDA Kılavuzları

Analytical Procedures and Methods Validation for Drugs and Biologics (2015)
Process Validation: General Principles and Practices (2011)

EMA Kılavuzları

Note for Guidance on Validation of Analytical Procedures (1995)
Guideline on Process Validation for Finished Products (2014)

ISO Standartları

ISO/IEC 17025: Test ve kalibrasyon laboratuvarlarının yeterliliği - Metot validasyonu gereklilikleri içerir.
ISO 13485: Tıbbi cihazlar kalite yönetim sistemi - Proses validasyonu gereklilikleri.

İlgili Makale: Laboratuvar Sertifika Programları - ISO 17025

Validasyon Süreç Adımları

1. Planlama ve Protokol Hazırlama

Validasyon Planı: Genel validasyon stratejisi, kapsam, sorumluluklar, zaman çizelgesi.

Validasyon Protokolü: Spesifik validasyon çalışması için detaylı plan. İçerik:

Amaç ve kapsam
Sorumluluklar
Kullanılacak ekipman ve referans materyaller
Test yöntemi ve prosedürleri
Kabul kriterleri
Sapma prosedürleri

2. Risk Değerlendirmesi

Validasyona öncelik vermek için risk analizi. FMEA (Failure Mode and Effects Analysis) veya benzeri araçlar kullanılır. Kritik parametreler ve yüksek riskli prosesler belirlenir.

3. Testlerin Yürütülmesi

Protokol adımlarının dikkatli ve dokümante edilmiş şekilde uygulanması. Ham veri kayıtları, gözlemler, sapmalar kaydedilir.

4. Veri Analizi ve Değerlendirme

Elde edilen verilerin istatistiksel analizi, kabul kriterlerine karşı değerlendirilmesi.

5. Validasyon Raporu Hazırlama

Validasyon çalışmasının özetini, sonuçlarını, sapmaları, sonuç ve önerileri içeren kapsamlı rapor.

İçerik:

Özet
Amaç ve kapsam
Metot ve prosedürler
Sonuçlar (tablolar, grafikler)
Sapmaların değerlendirilmesi
Sonuç (metodun/prosesin valide edildiği veya edilmediği)
Öneriler ve kısıtlamalar

6. Onay ve Belgeleme

Validasyon raporunun kalite güvence birimi tarafından gözden geçirilmesi ve onaylanması. Validasyon dosyasının arşivlenmesi.

İlgili Eğitim: CAPA Eğitimi - Düzeltici ve Önleyici Faaliyetler

Validasyonda Yaygın Hatalar ve Engeller

1. Yetersiz Planlama

Validasyon protokolünün eksik veya belirsiz olması, sonradan problemlere ve yeniden çalışmalara yol açar. Protokol, tüm testleri, kabul kriterlerini ve sapma prosedürlerini net bir şekilde tanımlamalıdır.

2. Uygun Olmayan Kabul Kriterleri

Çok dar veya çok geniş kabul kriterleri, validasyon başarısızlıklarına veya kalite sorunlarına neden olabilir. Kabul kriterleri, bilimsel olarak gerekçelendirilmeli ve regülasyon kılavuzlarına uygun olmalıdır.

3. Yetersiz Dokümantasyon

Ham veri kayıtlarının eksik, okunaksız veya çelişkili olması, validasyon raporunun güvenilirliğini tehlikeye atar. Her adım, gerçek zamanlı ve ayrıntılı olarak kaydedilmelidir.

4. Worst-Case Koşullarının Dikkate Alınmaması

Validasyon, rutin koşullar değil, en zorlu koşullar (worst-case) altında yapılmalıdır. Aksi takdirde, validasyon gerçek üretime tam olarak yansıtmaz.

5. İstatistiksel Analizin Yetersizliği

Validasyon verileri, uygun istatistiksel yöntemler ile analiz edilmelidir. Sadece ortalama değerlere bakmak, varyasyonu ve outlier'ları gözden kaçırabilir.

6. Yeniden Validasyon İhtiyacının Göz Ardı Edilmesi

Değişiklikler (ekipman, metot, hammadde), sapma trendleri veya zaman içinde performans kayıpları, yeniden validasyon gerektirebilir. Validasyon, bir kerelik değil, yaşam döngüsü yaklaşımı gerektirir.

Validasyon ve Sürekli İyileştirme

Validasyon, kalite yönetim sisteminin sadece bir bileşenidir. Sürekli izleme, trend analizi ve iyileştirme faaliyetleri ile desteklenmelidir:

İstatistiksel Proses Kontrolü (SPC): Ticari üretim sırasında proses performansının sürekli izlenmesi, kontrol kartları kullanımı.

Yıllık Ürün Kalite İncelemesi (Annual Product Quality Review - APQR): Yıllık bazda ürün kalitesi verilerinin kapsamlı analizi, trendlerin belirlenmesi, iyileştirme fırsatlarının tanımlanması.

Düzeltici ve Önleyici Faaliyetler (CAPA): Sapmalar ve kalite problemleri için kök neden analizi, düzeltici aksiyonlar ve önleyici tedbirler.

İlgili Yaklaşım: Kaizen - Sürekli İyileştirme Felsefesi

Acadezone ile Validasyon Yetkinliğinizi Geliştirin

Validasyon, karmaşık bir disiplindir ve hem teorik bilgi hem de pratik deneyim gerektirir. Acadezone, farmasötik, laboratuvar ve gıda sektörlerinde çalışan profesyoneller için kapsamlı validasyon eğitim programları sunmaktadır:

Analitik Metot Validasyonu Eğitimi: ICH Q2 kılavuzu, validasyon parametreleri, istatistiksel analiz, validasyon protokolü ve rapor hazırlama.

Proses Validasyonu Eğitimi: FDA ve EMA kılavuzları, risk bazlı yaklaşım, IQ/OQ/PQ, sürekli proses verifikasyonu.

Temizlik Validasyonu Eğitimi: Kabul kriterleri belirleme, örnekleme stratejileri, kalıntı analiz metodları.

Bilgisayar Sistem Validasyonu (CSV) ve 21 CFR Part 11: Risk bazlı validasyon, GAMP 5, veri bütünlüğü, elektronik imza.

İstatistiksel Analiz ve Validasyon: Validasyon verilerinin istatistiksel değerlendirilmesi, belirsizlik analizi, regresyon analizi.

Acadezone'un uzman eğitmenleri, farmasötik ve laboratuvar sektörlerinde yıllarca deneyime sahip, validasyon projelerinde görev almış profesyonellerdir. Eğitimlerimiz, teorik bilginin yanı sıra gerçek vaka çalışmaları, örnek protokoller ve raporlarla zenginleştirilmiştir.

Sonuç

Validasyon, kalite güvencesinin ve regülatör uyumun temel taşıdır. Farmasötik, gıda, tıbbi cihaz ve laboratuvar sektörlerinde, validasyon sadece bir zorunluluk değil, aynı zamanda ürün kalitesini, müşteri güvenini ve işletme verimliliğini artıran stratejik bir yatırımdır.

Analitik metot validasyonu, proses validasyonu, temizlik validasyonu ve bilgisayar sistem validasyonu, her biri farklı teknikler ve kabul kriterleri gerektirse de, ortak hedef aynıdır: Tutarlı, güvenilir ve yüksek kaliteli sonuçlar üretmek.

Validasyonun başarısı, dikkatli planlama, titiz uygulama, kapsamlı dokümantasyon ve sürekli izleme ile sağlanır. Regülasyon kılavuzlarına uyum, bilimsel yaklaşım ve risk bazlı düşünce, validasyon sürecinin temel prensipleridir.

Validasyon yetkinliği, kalite profesyonelleri, analitik kimyagerler, proses mühendisleri ve regülatör işler uzmanları için vazgeçilmez bir beceridir.