OOS ve OOT Nedir?

OOS (Out of Specification - Spesifikasyon Dışı) ve OOT (Out of Trend - Trend Dışı), farmasötik ve diğer düzenlenmiş endüstrilerde laboratuvar sonuçlarının değerlendirilmesinde kullanılan kritik kavramlardır. Bu sonuçların uygun şekilde araştırılması, ürün kalitesi ve hasta güvenliği açısından zorunludur.

Neden önemli? FDA, EMA ve diğer düzenleyiciler, OOS sonuçlarının kapsamlı araştırılmasını zorunlu kılar. Yetersiz araştırma, warning letter ve hatta üretim durdurma kararlarına yol açabilir.

OOS (Spesifikasyon Dışı Sonuç)

OOS Nedir?

OOS, bir test sonucunun onaylanmış spesifikasyon veya kabul kriterini karşılamadığı durumdur.

OOS örnekleri:

Etken madde içeriği <%95 veya >%105
Çözünme testi başarısız
pH tolerans dışında
Mikrobiyolojik limit aşımı
Safsızlık limiti üzerinde

FDA OOS Kılavuzu

FDA "Investigating Out-of-Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production" (2006):

Bu kılavuz, OOS araştırması için temel çerçeveyi tanımlar:

Laboratuvar hatasını belirleme amacı değil, nedenini anlama
Bilimsel ve objektif araştırma
Sonuçları geçersiz kılma için sağlam gerekçe
Tam dokümantasyon

OOS Araştırma Süreci

Faz 1: İlk Laboratuvar Araştırması

Amaç: Laboratuvar hatasının olup olmadığını belirlemek

Kapsamı (analist tarafından):

Hesaplama ve transkripsiyon kontrolü
Metot prosedürüne uygunluk
Ekipman durumu ve kalibrasyon
Reaktif ve standart uygunluğu
Sistem uygunluk testleri (varsa)

Süre: Genellikle 24-72 saat içinde başlatılmalı

Sonuç:

Laboratuvar hatası kanıtlandı → Orijinal sonuç geçersiz, yeniden test
Laboratuvar hatası bulunamadı → Faz 2'ye geç

Faz 2: Tam Ölçekli Araştırma

Amaç: OOS'un gerçek mi yoksa laboratuvar kaynaklı mı olduğunu belirlemek

Kapsamı (QA koordinasyonunda):

Laboratuvar genişletilmiş araştırma:

Orijinal numuneden yeniden test
Farklı analist/ekipman ile test
Metot gözden geçirme
Geçmiş veriler ile karşılaştırma

Üretim araştırması:

Batch kayıtlarının incelenmesi
Proses parametreleri kontrolü
Ham madde değerlendirmesi
Çevresel koşullar
Ekipman durumu

Yeniden Test (Retest) Kuralları

FDA yaklaşımı:

Yeniden test planı önceden tanımlanmış olmalı
Sınırsız test yapılamaz
Tüm sonuçlar (orijinal dahil) raporlanmalı
İstatistiksel değerlendirme gerekebilir

Tipik yeniden test planı:

Orijinal test (tek) → OOS → Doğrulayıcı test (çift)
→ Her ikisi pass → Rapor (tüm sonuçlarla)
→ En az biri fail → Araştırma devam / Batch değerlendirme

Yeniden Örnekleme (Resample)

Koşullar:

Orijinal numune yetersiz veya kontamine ise
Homojenite sorunu varsa
Bilimsel gerekçe ile

Dikkat:

Yeniden örnekleme keyfi yapılamaz
Numune temsil kabiliyeti sorgulanmalı
Tüm sonuçlar raporlanmalı

OOS Karar Matrisi

Durum	Laboratuvar Hatası	Üretim Hatası	Karar
Faz 1'de hata bulundu	Evet	-	Orijinal geçersiz, yeniden test
Yeniden test pass	Hayır	Hayır	Batch kabul (gerekçeli)
Yeniden test fail	Hayır	Olası	Daha fazla araştırma / Red
Üretim hatası bulundu	-	Evet	Batch red, CAPA
Neden bulunamadı	Hayır	?	Risk değerlendirme

OOT (Trend Dışı Sonuç)

OOT Nedir?

OOT, bir test sonucunun spesifikasyon içinde olmasına rağmen, geçmiş verilerle karşılaştırıldığında beklenenden farklı (atipik) olduğu durumdur.

OOT önemi:

Potansiyel sorunu erken tespit
Önleyici faaliyet imkanı
OOS'a dönüşmeden müdahale
Süreç anlayışının geliştirilmesi

OOT Tespiti

İstatistiksel yöntemler:

Kontrol kartları: ±2σ veya ±3σ sınırları
Trend analizi: Ardışık sonuçlarda yönlü kayma
Regresyon analizi: Stabilite verileri için
Cusum grafikleri: Kümülatif sapma izleme

Alert ve Aksiyon Limitleri

Tipik yapı:

Spesifikasyon Limiti (örn: 95.0-105.0%)
    ↑
Aksiyon Limiti (örn: 96.0-104.0%) → OOT araştırması başlat
    ↑
Alert Limiti (örn: 97.0-103.0%) → İzle, trend takibi
    ↑
Hedef (örn: 100.0%)

OOT Araştırma Süreci

Adımlar:

İstatistiksel doğrulama (gerçekten OOT mi?)
Laboratuvar değerlendirmesi
Trend analizi
Olası nedenlerin belirlenmesi
Önleyici aksiyon (gerekirse)
Dokümantasyon

OOT vs OOS:

OOT araştırması daha az yoğun olabilir
Batch otomatik red değil
Önleyici odak
Trend izleme devam eder

Laboratuvar Sapma (Deviation)

Sapma Türleri

Planlı sapma (geçici değişiklik):

Önceden tanımlanmış
Onaylanmış
Süreli

Plansız sapma (beklenmeyen):

Prosedür ihlali
Ekipman arızası
Çevresel sapma
İnsan hatası

Sapma Sınıflandırma

Sınıf	Risk	Örnek	Aksiyon
Kritik	Yüksek	Spesifikasyon etkisi, güvenlik riski	Hemen araştırma, CAPA
Majör	Orta	GMP ihlali, potansiyel etki	Araştırma, düzeltici faaliyet
Minör	Düşük	Prosedürel sapma, etki yok	Kayıt, izleme

CAPA Entegrasyonu

OOS/OOT ve CAPA

CAPA tetikleyicileri:

Doğrulanmış üretim hatası
Tekrarlayan OOS
Sistematik OOT trendi
Kök neden gerektiren sapmalar

CAPA Süreci

Düzeltici Faaliyet (Corrective Action):

Mevcut sorunu giderir
Kök nedene yönelik
Tekrarı önler

Önleyici Faaliyet (Preventive Action):

Potansiyel sorunları önler
Trend analizinden doğar
Proaktif yaklaşım

Size Uygun Eğitimi Bulun

Bireysel mi yoksa kurumsal mı eğitim arıyorsunuz?

Dokümantasyon Gereksinimleri

OOS Araştırma Raporu

İçerik:

Olay tanımı (ne, ne zaman, nerede)
Orijinal sonuç ve spesifikasyon
Faz 1 laboratuvar araştırması
Faz 2 genişletilmiş araştırma
Tüm test sonuçları
Kök neden (belirlendiyse)
Batch karar önerisi
CAPA referansları
Onaylar

Veri Bütünlüğü Hususları

ALCOA+ prensipleri:

Tüm sonuçlar (başarısız dahil) kaydedilmeli
Düzeltmeler izlenebilir olmalı
Silme yasak
Orijinal veriye erişim korunmalı
Audit trail

Düzenleyici Beklentiler

FDA Warning Letter Örnekleri

Yaygın ihlaller:

OOS sonuçlarının araştırılmadan reddedilmesi
Geçersiz kılma için yetersiz gerekçe
Sınırsız yeniden test
Yetersiz dokümantasyon
CAPA eksikliği

Denetim Odak Noktaları

Denetçilerin sorguladığı alanlar:

OOS prosedürü var mı ve uygulanıyor mu?
Tüm OOS'lar araştırılıyor mu?
Araştırma süreleri kabul edilebilir mi?
Yeniden test planı tanımlı mı?
Batch kararları gerekçeli mi?
Trend izleme yapılıyor mu?

İlgili Kariyer Pozisyonları

1. QC Araştırma Uzmanı

Görevler:

OOS/OOT araştırmalarının yürütülmesi
Kök neden analizi
Araştırma raporları hazırlama
CAPA koordinasyonu

Aranan yetkinlikler:

Analitik kimya bilgisi
GMP deneyimi
Problem çözme becerileri
Dokümantasyon yetkinliği

2. Kalite Güvence Yöneticisi