QbD Nedir? Quality by Design - Tasarımla Kalite

Geleneksel ilaç üretiminde kalite nasıl sağlanır? Ürünü üretirsiniz, test edersiniz ve spesifikasyonları karşılamıyorsa reddedersiniz. Bu yaklaşım işe yarar gibi görünür, ancak temelde bir sorun vardır: kaliteyi ürünün içine test ederek koyamazsınız. Kalite üretim sürecinin sonunda değil, başında tasarlanmalıdır.

İşte QbD (Quality by Design - Tasarımla Kalite) tam olarak bu felsefeye dayanır. Kalite gurusu Joseph M. Juran'ın öncülük ettiği bu kavram, "kalite planlanabilir ve kalite krizlerinin çoğu kalitenin nasıl planlandığıyla ilgilidir" ilkesinden yola çıkar.

ICH (International Council for Harmonisation) bu yaklaşımı Q8, Q9, Q10, Q11 ve Q12 kılavuzlarıyla çerçevelemiştir. FDA ve EMA tarafından aktif olarak teşvik edilen QbD, modern ilaç geliştirmenin standart beklentisi haline gelmiştir. FDA'nın kendi analizine göre QbD prensiplerini içeren başvurular daha sorunsuz değerlendirme süreçleri geçirmektedir.

Geleneksel Yaklaşım ile QbD Arasındaki Fark

Geleneksel ilaç geliştirmede proses anlayışı sınırlıdır. Parametreler genellikle tek faktörlü deneylerle belirlenir. Spesifikasyonlar sabittir ve değişiklik yapmak düzenleyici açıdan "major değişiklik" olarak kabul edilir. Kalite, son ürün testleriyle doğrulanır.

QbD yaklaşımında ise proses derin bir bilimsel anlayışla tasarlanır. Çok faktörlü deneysel tasarımlar (DOE) kullanılır. Bir "tasarım alanı" (design space) oluşturulur ve bu alan içinde yapılan değişiklikler düzenleyici onay gerektirmez. Kalite, proaktif risk yönetimi ve sürekli izleme ile güvence altına alınır.

Sonuçlar da somuttur. Yayımlanan çalışmalara göre QbD uygulayan firmalarda reddedilen parti sayısı yüzde 40'a varan oranlarda azalmıştır.

QbD'nin Temel Kavramları

QbD, birbiriyle bağlantılı beş temel kavram üzerine kurulmuştur. Her biri bir öncekinin çıktısını girdi olarak kullanır.

QTPP: Hedef Ürün Kalite Profili

Her QbD çalışması QTPP (Quality Target Product Profile) ile başlar. Bu, ürünün sahip olması gereken kalite özelliklerinin önceden tanımlanmış bir özetidir. Hangi dozaj formunda olacak? Uygulama yolu ne olacak? Biyoyararlanım hedefi nedir? Stabilite beklentisi ne kadar? Ambalaj türü ne olmalı?

Örneğin bir oral tablet geliştiriyorsanız, QTPP'niz "250 mg dozda, film kaplı tablet formunda, 30 dakikada yüzde 85'ten fazla çözünme gösteren, 24 ay stabilitesi olan bir ürün" şeklinde tanımlanabilir. Tüm geliştirme çalışmaları bu hedefe ulaşmak için yönlendirilir.

CQA: Kritik Kalite Nitelikleri

QTPP tanımlandıktan sonra, ürün kalitesini doğrudan etkileyen kritik nitelikler belirlenir. Bunlara CQA (Critical Quality Attributes) denir. Bir tablet için içerik homojenliği, sertlik, çözünme hızı ve friabilite tipik CQA'lardır. Bir parenteral ürün için sterilite, partikül sayısı, pH ve endotoksin seviyesi kritik nitelikler arasında yer alır.

CQA'ların belirlenmesi bir risk değerlendirmesi sürecidir. Her potansiyel nitelik değerlendirilir, kritiklik seviyesi belirlenir ve kabul kriterleri tanımlanır.

CPP ve CMA: Kritik Proses Parametreleri ve Malzeme Nitelikleri

CQA'ları etkileyen iki tür girdi vardır. CPP (Critical Process Parameters) üretim sürecindeki kritik parametrelerdir. Granülasyon sırasında bağlayıcı miktarı ve karıştırma süresi, kurutma sırasında sıcaklık ve hava akışı, tablet baskı sırasında kompresyon kuvveti buna örnektir.

CMA (Critical Material Attributes) ise hammadde özelliklerinden kaynaklanan kritik niteliklerdir. Aktif maddenin partikül boyutu ve polimorf formu, dolgu maddesinin yoğunluğu, bağlayıcının viskozitesi gibi özellikler CMA kapsamındadır.

CPP ve CMA'ların CQA'lar üzerindeki etkisini anlamak, QbD'nin özünü oluşturur.

Risk Değerlendirmesi

QbD'de risk değerlendirmesi, hangi parametrelerin gerçekten kritik olduğunu belirlemek için kullanılır. En yaygın araç FMEA'dır (Failure Mode and Effects Analysis).

FMEA'da her potansiyel hata modu üç açıdan değerlendirilir: ciddiyet (etkinin büyüklüğü), olasılık (oluşma ihtimali) ve tespit edilebilirlik (hatanın fark edilememe riski). Bu üç faktörün çarpımı RPN (Risk Priority Number) değerini verir. Yüksek RPN değerine sahip parametreler öncelikli olarak ele alınır.

Ishikawa (balık kılçığı) diyagramı da sıkça kullanılan bir araçtır. Malzeme, metot, makine, insan, ölçüm ve ortam olmak üzere altı kategoride potansiyel etki faktörleri sistematik olarak haritalanır.

DOE ile Proses Anlayışı

Risk değerlendirmesinden sonra, kritik olduğu belirlenen parametrelerin ürün kalitesi üzerindeki etkisi deneysel tasarım (DOE) ile araştırılır.

Geleneksel yaklaşımda bir seferde tek bir faktör değiştirilir. Bu yöntem faktörler arası etkileşimleri yakalayamaz. QbD'de ise tam faktöriyel veya kesirli faktöriyel tasarımlar, merkezi kompozit tasarımlar (CCD), Box-Behnken tasarımları ve Plackett-Burman tarama tasarımları kullanılır.

DOE çalışmalarının çıktısı matematiksel modellerdir. Bu modeller her bir faktörün ana etkisini, faktörler arası etkileşimleri ve optimum ayar noktalarını ortaya koyar. En önemlisi, tasarım alanının sınırlarını çizmeye olanak tanır.

Tasarım Alanı Nedir?

Tasarım alanı (Design Space), ICH Q8'de tanımlanan ve QbD'nin en güçlü kavramlarından biri olan çok boyutlu bir çalışma bölgesidir. Basitçe söylemek gerekirse, "bu parametre aralıkları içinde çalıştığınız sürece ürün kalitesi güvence altındadır" demektir.

DOE çalışmalarından elde edilen veriler ve matematiksel modeller kullanılarak oluşturulur. Örneğin bir granülasyon prosesinde karıştırma süresinin 7 ile 15 dakika arasında, granülasyon suyunun 90 ile 120 mL arasında ve kurutma sıcaklığının 50 ile 70 derece Celsius arasında olması durumunda ürünün tüm CQA'ları karşıladığı kanıtlanmışsa, bu aralıklar tasarım alanını oluşturur.

Tasarım alanının en büyük avantajı düzenleyici esneliktir. ICH Q8'e göre tasarım alanı içinde yapılan değişiklikler düzenleyici onay gerektirmez. Bu, geleneksel yaklaşımdaki katı parametre sınırlarından çok farklı bir anlayıştır.

Size Uygun Eğitimi Bulun

Bireysel mi yoksa kurumsal mı eğitim arıyorsunuz?

Kontrol Stratejisi

Tasarım alanı oluşturulduktan sonra, bu alanın içinde kalınmasını sağlayan bir kontrol stratejisi geliştirilir. Kontrol stratejisi üç seviyede uygulanabilir.

Birinci seviye gerçek zamanlı serbest bırakma (Real Time Release) yaklaşımıdır. Proses içi veriler kullanılarak ürün kalitesi anlık olarak değerlendirilir ve son ürün testi gereksinimi azaltılır veya ortadan kaldırılır.

İkinci seviye proses içi testlerdir. Üretimin belirli aşamalarında ara ürün testleri yapılarak kalite doğrulanır.

Üçüncü seviye geleneksel son ürün testleridir. Bu seviye en az QbD yaklaşımına uygun olanıdır, ancak bazı parametreler için kaçınılmazdır.

PAT (Process Analytical Technology) araçları kontrol stratejisinin uygulanmasında kritik rol oynar. NIR spektroskopi ile blend homojenliği ve nem, Raman spektroskopi ile polimorf form, inline parçacık boyutu ölçümü ile granülasyon kalitesi gerçek zamanlı olarak izlenebilir.

ICH Kılavuzları: Bütünleşik Çerçeve

QbD'yi destekleyen ICH kılavuzlarını bir bütün olarak anlamak gerekir.

ICH Q8 farmasötik geliştirmenin "ne"sini tanımlar. Ürün ve proses anlayışı, formülasyon tasarımı ve tasarım alanı kavramları burada yer alır. Q8(R2) ile eklenen Ek II, QbD kavramlarının pratik uygulamasına örnekler sunar.

ICH Q9 kalite risk yönetiminin "nasıl"ını tanımlar. Risk tanımlama, analiz, değerlendirme, kontrol ve gözden geçirme adımlarını sistematize eder.

ICH Q10 farmasötik kalite sisteminin "çerçeve"sini oluşturur. Yönetim sorumluluğu, sürekli iyileştirme, proses performans izleme ve bilgi yönetimini kapsar.

ICH Q11 aktif farmasötik madde (API) geliştirme için QbD prensiplerini uygular.

ICH Q12 ürünün ticari aşamasında yaşam döngüsü yönetimini ele alır. Onay sonrası değişiklik yönetimi ve kayıtlı koşulların tanımlanması bu kılavuzun odak noktalarıdır.

Kaynaklar

ICH – Q8(R2) Pharmaceutical Development Guideline (database.ich.org)
PMC – Aspects and Implementation of Pharmaceutical Quality by Design (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
CogniDox – Mastering ICH Q8 R2: Quality by Design Guide (cognidox.com)
SciLife – ICH Q8 R2: How to Apply Quality by Design (scilife.io)
Wikipedia – Quality by Design (en.wikipedia.org)