Clean Room Classification: ISO 14644 Temiz Oda Sınıflandırması 2025

Clean room (temiz oda), hava içindeki partikül konsantrasyonunun kontrol edildiği, tasarlanmış ve işletilen özel bir üretim veya araştırma ortamıdır. Temiz odalar, farmasötik, medikal cihaz, yarı iletken, havacılık ve biyoteknoloji gibi sektörlerde ürün kalitesini ve güvenilirliğini sağlamak için kritik öneme sahiptir.

Bu kapsamlı rehberde, ISO 14644 standardı, clean room sınıflandırma sistemi, tasarım prensipleri, monitoring gereksinimleri ve endüstri uygulamalarını detaylı olarak inceleyeceğiz.

Clean Room Nedir?

Tanım ve Temel Prensipler

ISO 14644-1:2015 tanımına göre:

"Clean room, hava içindeki partikül konsantrasyonunun belirlendiği ve kontrol edildiği, tasarımı, yapımı ve kullanımı bu kontrolü sağlayacak şekilde düzenlenmiş odadır."

Temel Prensipler:

1. Partikül Kontrolü

Havadaki partikül sayısı ve boyutu sınırlıdır
Partikül oluşumu minimize edilir
Partikül birikmesi önlenir
Partikül uzaklaştırma sistematik yapılır

2. Kontrol Parametreleri

Partikül konsantrasyonu (birincil parametre)
Sıcaklık (tipik: 20-22°C, ±2°C)
Nem (tipik: 45-55% RH, ±5%)
Basınç farkı (cascade pressure: 5-20 Pa temiz → kirli yöne)
Hava değişim sayısı (ACH: Air Changes per Hour)
Hava akış paterni (unidirectional vs non-unidirectional)

3. İnsan Faktörü

İnsanlar temiz odadaki en büyük kontaminasyon kaynağıdır
Bir insan hareket halindeyken: ~10⁶-10⁷ partikül/dakika üretir
Özel giyinme prosedürleri (gowning) şarttır

ISO 14644 Standardı ve Sınıflandırma

ISO 14644 Serisi Genel Bakış

ISO 14644 standardı, clean room'ların sınıflandırılması, tasarımı, yapımı, işletilmesi ve izlenmesi için uluslararası kabul görmüş standartlar bütünüdür.

ISO 14644 Serisi:

Standard	Başlık	Kapsam
ISO 14644-1:2015	Classification of air cleanliness	Hava temizliği sınıflandırması (partikül konsantrasyonu)
ISO 14644-2:2015	Monitoring to provide evidence	İzleme gereksinimleri ve compliance kanıtı
ISO 14644-3:2019	Test methods	Test metotları (partikül sayımı, hava akışı, basınç, sızıntı)
ISO 14644-4:2001	Design, construction and start-up	Tasarım, yapım ve devreye alma
ISO 14644-5:2004	Operations	İşletme gereksinimleri
ISO 14644-7:2004	Separative devices (clean air hoods, gloveboxes, isolators, mini-environments)	İzolasyon cihazları
ISO 14644-8:2013	Classification of air cleanliness by chemical concentration	Kimyasal kontaminasyon sınıflandırması (AMC - Airborne Molecular Contamination)
ISO 14644-9:2012	Classification of surface cleanliness by particle concentration	Yüzey temizliği sınıflandırması
ISO 14644-10:2013	Classification of surface cleanliness by chemical concentration	Yüzey kimyasal kontaminasyonu

ISO 14644-1 Sınıflandırma Sistemi

ISO 14644-1, clean room'ları partikül konsantrasyonuna göre 9 sınıfa ayırır: ISO Class 1 (en temiz) ile ISO Class 9 (en az temiz) arasında.

ISO 14644-1 Sınıflandırma Tablosu

Maksimum izin verilen partikül konsantrasyonu (partikül/m³):

ISO Class	≥0.1 µm	≥0.2 µm	≥0.3 µm	≥0.5 µm	≥1.0 µm	≥5.0 µm
ISO 1	10	2	-	-	-	-
ISO 2	100	24	10	4	-	-
ISO 3	1,000	237	102	35	8	-
ISO 4	10,000	2,370	1,020	352	83	-
ISO 5	100,000	23,700	10,200	3,520	832	29
ISO 6	1,000,000	237,000	102,000	35,200	8,320	293
ISO 7	-	-	-	352,000	83,200	2,930
ISO 8	-	-	-	3,520,000	832,000	29,300
ISO 9	-	-	-	35,200,000	8,320,000	293,000

Sınıflandırma Formülü:

Cn = 10^N × (0.1 / D)^2.08

Cn: Maksimum partikül konsantrasyonu (partikül/m³)
N: ISO Class numarası (1-9)
D: Partikül boyutu (µm)
0.1: Sabit (µm)
2.08: Sabit (istatistiksel dağılım exponent'i)

Örnek Hesaplama (ISO 5, 0.5 µm partikül):

Cn = 10^5 × (0.1 / 0.5)^2.08
Cn = 100,000 × (0.2)^2.08
Cn = 100,000 × 0.0352
Cn = 3,520 partikül/m³

Operasyonel Durumlar (Occupancy States)

ISO 14644-1, clean room'ları 3 farklı durumda sınıflandırır:

1. As-Built (İnşa Edildiği Haliyle)

Tesis tamamlanmış, HVAC sistemi çalışıyor
Üretim ekipmanı YOK
Personel YOK
Amaç: Tesis altyapısının doğrulanması

2. At-Rest (Dinlenim Halinde)

Tesis tamamlanmış, HVAC çalışıyor
Üretim ekipmanı kurulmuş ve çalışıyor
Personel YOK
Amaç: Ekipman etkisinin değerlendirilmesi

3. In-Operation (Çalışma Halinde)

Tesis, ekipman, personel hepsi çalışma halinde
Gerçek üretim koşulları
Amaç: Operasyonel performansın doğrulanması

Önemli Not: Sertifikasyon genellikle as-built ve at-rest durumlarında yapılır. In-operation durumdaki sınıflandırma, normal üretim koşullarında partikül yükünün daha yüksek olması nedeniyle genellikle 1-2 ISO Class daha düşüktür.

Örnek:

Farmasötik Aseptik Dolum Hattı:

As-Built:    ISO Class 4 (3,520 partikül/m³ @ 0.5µm)
At-Rest:     ISO Class 5 (3,520 partikül/m³ @ 0.5µm)
In-Operation: ISO Class 6-7 (35,200-352,000 partikül/m³ @ 0.5µm)

→ Bu nedenle EU [GMP](/blog/line-clearance-egitimi-uretim-hatti-temizligi "Line Clearance Eğitimi: Üretim Hattı Temizliği ve GMP Uyumluluğu") Annex 1, "Grade A in-operation = ISO 5" şartını koyar
   (çünkü as-built/at-rest ISO 4 olması gerekir)

EU GMP Annex 1 Sınıflandırması (Farmasötik)

Farmasötik sektörde, EU GMP Annex 1 (2022) ve FDA Aseptic Processing Guidance, ISO 14644'e ek olarak kendi sınıflandırma sistemini kullanır:

EU GMP Grade Sistemi

EU GMP Grade	ISO Class (at-rest)	ISO Class (in-operation)	Partikül ≥0.5 µm (in-operation, partikül/m³)	Partikül ≥5.0 µm (in-operation, partikül/m³)	Kullanım Alanı
Grade A	ISO 5	ISO 5	3,520	20	Aseptik dolum, kritik alan (filling zone, rubber stopper placement)
Grade B	ISO 5	ISO 7	352,000	2,900	Grade A'nın çevresi (background area for Grade A)
Grade C	ISO 7	ISO 8	3,520,000	29,000	Steril ürün hazırlama (production of sterile products, less critical steps)
Grade D	ISO 8	Belirtilmemiş	-	-	Daha az kritik alanlar (gowning room, material transfer)

Kritik Fark: EU GMP, in-operation durumunu vurgular (gerçek üretim koşulları).

Örnek Aseptik Dolum Hattı Tasarımı:

┌─────────────────────────────────────────────────┐
│           GRADE B (ISO 7 in-operation)          │
│   ┌─────────────────────────────────────┐       │
│   │   GRADE A (ISO 5 in-operation)      │       │
│   │   ┌───────────────────────────┐     │       │
│   │   │  LAMINAR FLOW HOOD (LAF)  │     │       │
│   │   │  Vial Filling Needles     │     │       │
│   │   │  ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓          │     │       │
│   │   │  🧪🧪🧪🧪🧪🧪🧪🧪 (Vials)      │     │       │
│   │   └───────────────────────────┘     │       │
│   │   Rubber Stopper Placement          │       │
│   └─────────────────────────────────────┘       │
│   Vial Washing         Stopper Sterilization    │
└─────────────────────────────────────────────────┘

Mikrobiyolojik İzleme Limitleri (EU GMP Annex 1)

EU GMP Annex 1, partikül limitlerine ek olarak mikrobiyolojik limitleri de tanımlar:

Grade	Settle Plates (Çap 90mm, 4 saat) CFU	Air Sample (m³) CFU	Contact Plates (Çap 55mm) CFU	Glove Print (5 parmak) CFU
A	<1	<1	<1	<1
B	5	10	5	5
C	50	100	25	-
D	100	200	50	-

CFU: Colony Forming Units (koloni oluşturan birim)

Örnek Monitoring:

Grade A LAF Hood (Aseptik Dolum):
• Settle plate (TSA + SDA): 0 CFU (4 saat)
• Air sample (100 L/min, 1 m³): 0 CFU
• Surface contact plate (filling needle vicinity): 0 CFU
• Operator glove fingerprint: <1 CFU

→ Eğer 1 CFU bile tespit edilirse: İNCELENİR (investigation)
→ Eğer >5 CFU: SAPMA (deviation), üretim durdurulabilir

Clean Room Tasarımı ve HVAC Sistemleri

HVAC (Heating, Ventilation, Air Conditioning) Temel Prensipleri

Clean room performansının %90'ı HVAC sistemine bağlıdır.

HVAC Sistemi Bileşenleri:

1. Hava Alma (Air Intake)

Dış hava (fresh air intake)
Pre-filter (G3-G4): Kaba partikül tutma

2. Karışım ve Koşullandırma (Mixing & Conditioning)

Return air + Fresh air karışımı
Nemlendirme/nem alma (humidification/dehumidification)
Soğutma/ısıtma (cooling/heating coils)

3. Filtrasyon Aşamaları

Pre-Filter (EU3-EU4, MERV 8-9)
        ↓
Medium Filter (EU7-EU9, MERV 13-15)
        ↓
HEPA Filter (H13-H14, MERV 17-20)
        ↓
(Optional) ULPA Filter (U15-U17)

4. Dağıtım (Distribution)

Duct (kanal) sistemi
Damper (hava kontrol valfi)
Terminal HEPA filtreler (ceiling-mounted)

5. Return Air

Low-wall return grills
Yüksek basınçlı alandan düşük basınçlıya hava akışı

HEPA ve ULPA Filtre Teknolojisi

HEPA (High Efficiency Particulate Air) Filter:

HEPA Sınıfı	Filtre Verimi	Yakalama Partikül Boyutu	Uygulama
H13	≥99.95%	0.3 µm (MPPS*)	ISO 5-7 clean rooms
H14	≥99.995%	0.3 µm	ISO 5 (Grade A/B)

ULPA (Ultra Low Penetration Air) Filter:

ULPA Sınıfı	Filtre Verimi	Yakalama Partikül Boyutu	Uygulama
U15	≥99.9995%	0.12 µm	ISO 3-4 (Semiconductor)
U16	≥99.99995%	0.12 µm	ISO 2-3
U17	≥99.999995%	0.12 µm	ISO 1-2

*MPPS: Most Penetrating Particle Size (en zor yakalanan partikül boyutu)

HEPA Filtre Çalışma Prensibi (3 Mekanizma):

Impaction (Çarpma): Büyük partikül (>1 µm) fiber'e çarparak yakalanır
Interception (Kesme): Orta boy partikül (0.5-1 µm) fiber'e temas ederek yakalanır
Diffusion (Difüzyon): Küçük partikül (<0.3 µm) Brownian hareketleriyle fiber'e çarpar

Paradoks: 0.3 µm partikül, hem impaction için çok küçük, hem diffusion için çok büyük olduğundan EN ZOR YAKALANAN boyuttur (MPPS).

Hava Akış Paterni

1. Unidirectional Flow (Tek Yönlü Akış) - Laminar Flow

Özellikler:

Hava tek yönde, paralel akışlarda hareket eder (laminar)
HEPA filtreler tavan veya duvarın tamamını kaplar (%80-100% coverage)
Hava hızı: 0.36-0.54 m/s (tipik: 0.45 m/s / 90 fpm)
ISO Class 3-5 için kullanılır

Tipler:

Vertical Laminar Flow: Tavan → zemin yönü (en yaygın)
Horizontal Laminar Flow: Duvar → karşı duvar (özel uygulamalar)

Avantajlar: ✅ En yüksek temizlik seviyesi ✅ Partikül hızlı uzaklaştırılır (sweep-away effect) ✅ Öngörülebilir hava akışı

Dezavantajlar: ❌ Yüksek maliyet (enerji + filtre) ❌ İnsan/ekipman engel oluşturur (dead zone)

Örnek Uygulama:

Grade A LAF Hood (Aseptik Dolum):
┌────────────────────────────┐
│  HEPA Filter (100% ceiling) │
├────────────────────────────┤
│   ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓    │
│  Laminar Air (0.45 m/s)    │
│                            │
│   🧪 Vial Filling Zone 🧪  │
│                            │
│   ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓    │
├────────────────────────────┤
│  Perforated Floor (return) │
└────────────────────────────┘

2. Non-Unidirectional Flow (Türbülanslı Akış) - Mixed Flow

Özellikler:

Hava karışık yönlerde, türbülanslı hareket eder
HEPA filtreler tavanda noktasal yerleştirilir (10-25% coverage)
Hava değişim sayısı (ACH): 20-70 ACH (ISO Class'a bağlı)
ISO Class 6-8 için kullanılır

ACH Gereksinimleri:

ISO Class	Minimum ACH (Air Changes per Hour)
ISO 5	240-480 ACH (Unidirectional)
ISO 6	50-70 ACH
ISO 7	20-40 ACH
ISO 8	10-20 ACH

Avantajlar: ✅ Düşük maliyet ✅ Esneklik (ekipman yerleşimi)

Dezavantajlar: ❌ Düşük temizlik seviyesi ❌ Dead zone riski

Basınç Cascade Sistemi

Clean room'lar arasında pozitif basınç farkı (cascade pressure) sağlanmalıdır:

Prensip: Temiz → Kirli yönünde hava akışı (kontaminasyon geri gelmez)

Tipik Basınç Cascade:

Grade A (ISO 5):     +20 Pa ─┐
                              ↓ (5-15 Pa fark)
Grade B (ISO 7):     +15 Pa ─┤
                              ↓
Grade C (ISO 8):     +10 Pa ─┤
                              ↓
Corridor (Koridor):   +5 Pa ─┤
                              ↓
External (Dış Ortam):  0 Pa ─┘

Ölçüm: Diferansiyel basınç göstergesi (differential pressure gauge), genellikle kapı yanında görsel olarak yerleştirilir.

Kritik: Basınç farkı <5 Pa düşerse, alarm verilir ve üretim durdurulabilir.

Clean Room Yapı Malzemeleri ve Tasarım

Duvar, Tavan, Zemin Gereksinimleri

Temel Prensipler:

Düz, pürüzsüz yüzeyler (partikül birikimini önler)
Non-porous (gözeneksiz) malzemeler (mikroorganizma yerleşmez)
Kimyasal dayanıklı (temizlik ajanlarına karşı)
Seamless (dikişsiz) birleşimler (crack/gap yok)

Duvar Sistemleri:

Malzeme	Özellikler	Uygulama
Modüler Paneller (Sandwich Panel)	Çelik/alüminyum yüzey + yalıtım (EPS/PU core), kolay montaj	ISO 5-8 (farmasötik, medikal cihaz)
Epoxy Coated Gypsum	Alçı panel + epoxy kaplama, düşük maliyet	ISO 7-8
Stainless Steel (304/316L)	Yüksek kimyasal dayanım, GMP uyumlu	ISO 5 (wet areas, WFI rooms)
HPL (High Pressure Laminate)	Kompakt laminat, dayanıklı, estetik	ISO 6-7

Köşe ve Birleşimler:

Coved corners (kavisli köşeler): 90° köşe yerine R50-100 mm radius (kolay temizlik)
Flush mounting: Elektrik prizleri, switchler gömülü (çıkıntı yok)

Tavan Sistemleri:

1. Walk-on Ceiling (Yürünebilir Tavan):

Grid sistem + modüler paneller
HEPA filtre entegrasyonu kolay
Maintenance erişimi mükemmel
Maliyet: Yüksek
Uygulama: ISO 5-6

2. Suspended Ceiling (Asma Tavan):

Daha ekonomik
HEPA filtre mounting özel bracket ile
Uygulama: ISO 7-8

Zemin Sistemleri:

Malzeme	Özellikler	Uygulama
Epoxy Flooring (Self-leveling)	Dikişsiz, kimyasal dayanımlı, anti-static (ESD)	ISO 5-8 (en yaygın)
Vinyl Sheet (Welded)	Esnek, darbe dayanımlı, sessiz	ISO 6-8 (ağır ekipman alanları)
Raised Floor (Yükseltilmiş Zemin)	Alttan hava dönüşü, kablolama kolay	ISO 5-6 (unidirectional flow)

Anti-Static (ESD) Gereksinimleri:

Semiconductor cleanroom: ESD resistance: 10⁴-10⁶ Ω (statik şarj engellenir)
Farmasötik: ESD genellikle gerekli değil (ama tercih edilir)

Kapı ve Geçiş Sistemleri

1. Personnel Airlock (Personel Hava Kilidi)

Tasarım:

Dış Alan → [Kapı 1] → Airlock → [Kapı 2] → Clean Room

• İki kapı asla aynı anda açık olmamalı (interlock system)
• Airlock içinde basınç: Dış < Airlock < Clean Room
• Airlock içinde: Gowning bench, giyinme malzemeleri

Interlock Türleri:

Mekanik: Bir kapı açıkken diğeri fiziksel olarak kilitli
Elektrikli: Magnetic lock + sensörler
Mantıksal: PLC kontrollü, override seçeneği (acil durum)

2. Material Airlock (Malzeme Hava Kilidi)

Pass-Through (Pass Box):

Küçük malzemeler için (kutular, ekipman parçaları)
UV-C lamba (254 nm): Yüzey dekontaminasyonu (5-15 dakika)
HEPA filtreli (temiz hava üflemesi)
İnterlock sistemi (iki taraf kapak aynı anda açılmaz)

Dynamic Pass-Through:

Büyük ekipman için
Konveyör sistemi
HEPA filtreli vestibül (corridor)

Clean Room Monitoring ve Validasyon

Partikül Sayımı (Particle Counting)

Portable Particle Counter:

Çalışma Prensibi: Laser light scattering (lazer ışık saçılımı)

Hava → Laser Beam → Partikül ışığı saçar → Photodetector → Partikül sayısı + boyutu

Spesifikasyonlar:

Flow rate: 28.3 L/min (1 CFM) veya 50 L/min
Kanal sayısı: Çok kanallı (örn: 0.3, 0.5, 1.0, 5.0 µm aynı anda ölçülür)
Doğruluk: ±10% @ 95% confidence level
Kalibrasyon: Yıllık (NIST-traceable PSL sphere standards ile)

Örnekleme Stratejisi (ISO 14644-1):

Örnekleme Noktası Sayısı:

NL = √A

NL: Minimum örnekleme noktası sayısı
A: Temiz oda alanı (m²)

Örnek:
Clean room 100 m² → NL = √100 = 10 nokta (minimum)

Örnekleme Hacmi:

Vs = 20 / Cnm × 10³

Vs: Örnekleme hacmi (L)
Cnm: Örnekleme partikül boyutu için sınıf limiti (partikül/m³)

Örnek (ISO 5, 0.5 µm):
Cnm = 3,520 partikül/m³
Vs = 20 / 3.52 = 5.68 L (Minimum)

→ Pratikte: 1 m³ (1,000 L) örnekleme yapılır (28.3 L/min × 35 dakika)

Örnekleme Frekansı (ISO 14644-2):

Temiz Oda Sınıfı	Minimum Test Frekansı
ISO 5 veya daha temiz	6 ayda bir
ISO 6	12 ayda bir
ISO 7 veya daha az temiz	24 ayda bir

Not: Farmasötik sektörde (EU GMP Annex 1), Grade A/B için sürekli partikül monitoring (continuous monitoring) gereklidir.

HEPA Filtre Integrity Test (Bütünlük Testi)

Amaç: HEPA filtrede sızıntı (leak) tespit etmek (filter media hasar, gasket sızıntısı, frame hasar).

Test Metodları:

1. DOP Test (Dioctyl Phthalate) - Eski Metot

Upstream (filtreönü): DOP aerosol enjeksiyonu (100% konsantrasyon)
Downstream (filtresonrası): Photometer ile ölçüm
Kabul Kriteri: <0.01% penetrasyon (yani >99.99% verimlilik)

2. PAO Test (Poly-Alpha-Olefin) - Modern Metot

DOP'un yerini aldı (daha güvenli, kanserojenik değil)
Prensip aynı
Kabul Kriteri: <0.01% penetrasyon (H14 için)

Test Prosedürü:

1. Filtre önüne PAO challenge aerosol enjekte et (polydisperse 0.3 µm)
2. Upstream konsantrasyonu ölç (örn: 100 µg/L)
3. Downstream tarama yap:
   • Filter yüzeyini scan et (grid pattern, her 5-10 cm)
   • Frame/gasket birleşimlerini özellikle kontrol et
4. Herhangi bir noktada >0.01% penetrasyon tespit edilirse: REDDEDİLİR
5. Düzeltici aksiyon: Re-seal (gasket değişimi) veya filter replacement

Test Frekansı:

İlk kurulum: Mandatory
Sonrası: 6-12 ayda bir (risk assessment'a göre)
Filter değişiminden sonra: Mandatory

Hava Akış Hızı Testi (Air Velocity Test)

Unidirectional Flow İçin:

Gereksinim: 0.36-0.54 m/s (ortalama 0.45 m/s)

Test Ekipmanı: Vane anemometer (veya hot-wire anemometer)

Prosedür:

1. LAF hood yüzeyini grid'e böl (30 cm × 30 cm grid)
2. Her grid noktasında:
   • Anemometer'i filter yüzeyinden 15-30 cm aşağıda tut
   • 30 saniye ölçüm yap
   • Ortalama hızı kaydet
3. Tüm noktaların ortalamasını al
4. Kabul Kriteri:
   • Ortalama: 0.36-0.54 m/s
   • Standart sapma: <20% ortalamadan
   • Hiçbir nokta: <0.30 m/s veya >0.60 m/s

Non-Unidirectional Flow İçin:

Gereksinim: ACH (Air Changes per Hour) hedefine ulaşma

ACH = (Q × 60) / V

Q: Hava debisi (m³/min)
V: Oda hacmi (m³)

Örnek:
ISO 7 clean room: 50 m² × 3 m (yükseklik) = 150 m³
Hedef ACH: 30
Gerekli Q: (30 × 150) / 60 = 75 m³/min = 4,500 m³/h

Ölçüm: Her HEPA filter outlet'inde hava debisi ölçülür (balometer ile), toplam debi hesaplanır.

Basınç Cascade Testi

Gereksinim: Temiz → Kirli yönünde 5-20 Pa fark

Test Ekipmanı: Differential pressure gauge (hassasiyet: ±1 Pa)

Prosedür:

1. Tüm kapılar kapalı
2. HVAC sistemi normal çalışma modunda
3. Her oda çiftini ölç:
   • Prob bir odada, referans diğer odada
   • 1 dakika stabilize et
   • Okumayı kaydet
4. Eğer fark <5 Pa: Hava dengeleme (air balancing) gerekli

Örnek Kayıt:

Grade A → Grade B:  +12 Pa ✓
Grade B → Grade C:  +8 Pa  ✓
Grade C → Corridor: +6 Pa  ✓
Corridor → External: +4 Pa ⚠️ (Düşük, hedef ≥5 Pa, air balancing önerilir)

Mikrobiyolojik Monitoring (Farmasötik)

1. Settle Plate (Pasif Hava Örneklemesi)

Metot:

TSA (Tryptic Soy Agar) + SDA (Sabouraud Dextrose Agar) petri kutuları
Grade A/B: Her shift (4 saat açık)
Grade C/D: Haftalık

Lokasyonlar:

Kritik alanların yakını (filling zone, stopper bowl)
Personel trafik alanları

Kabul Kriteri (EU GMP Annex 1):

Grade A: <1 CFU / 4 saat
Grade B: <5 CFU / 4 saat
Grade C: <50 CFU / 4 saat
Grade D: <100 CFU / 4 saat

2. Active Air Sampling (Aktif Hava Örneklemesi)

Metot:

Microbial air sampler (örn: MAS-100, SAS Super 180)
Pompa ile belirli hava hacmi (100-1,000 L) agar plate'e çarptırılır

Örnekleme Hacmi:

Grade A: 1,000 L (hedef: <1 CFU/m³)
Grade B: 1,000 L (hedef: <10 CFU/m³)
Grade C: 1,000 L (hedef: <100 CFU/m³)

Frekans:

Grade A/B: Her shift / günlük
Grade C/D: Haftalık

3. Surface Monitoring (Yüzey İzlemesi)

a. Contact Plate (RODAC - Replicate Organism Detection And Counting):

55 mm çaplı agar plate
Yüzeye 5 saniye basınç uygulanır
İnkübasyondan sonra koloni sayımı

Kabul Kriteri:

Grade A: <1 CFU
Grade B: <5 CFU
Grade C: <25 CFU
Grade D: <50 CFU

b. Swab Test:

Steril swab + neutralizing buffer
25 cm² alan swab edilir
Lab'da kültür edilir

Kullanım: İrregular (düzensiz) yüzeyler, ekipman parçaları

4. Personnel Monitoring (Personel İzlemesi)

a. Glove Fingerprint Test:

Operatör eldivenlerini TSA plate'e basar (5 parmak)
Shift sonunda veya kritik işlemden sonra

Kabul Kriteri (Grade A/B):

<1 CFU per glove

Eğer >5 CFU: Operatör retrain edilir, eldiven değişim prosedürü gözden geçirilir.

Clean Room Operasyonları ve Best Practices

Gowning (Giyinme) Prosedürü

Grade A/B Giyinme Prosedürü (Farmasötik):

Faz 1: Değiştirme Odası (Changing Room)

1. Takılar çıkar (saat, yüzük, küpe vb.)
2. El yıkama (antibakteriyel sabun, 30 saniye)
3. İç giysi (scrubs) giy
4. Saç bonesi (hair cover) - saçın tamamı içeride
5. Yüz maskesi (face mask)
6. Ayakkabı örtüsü veya cleanroom ayakkabı

Faz 2: Airlock / Gowning Room (Grade C/D)

7. El dezenfeksiyonu (70% IPA, hava kurusu)
8. Birinci eldiven (non-sterile)
9. Cleanroom tulum (coverall) - dikkatli giy, dışa temas yok
10. Kapüşon (hood) - yüzün tamamı kapalı (sadece gözler açık)
11. Gözlük (goggles) veya face shield
12. Ayakkabı kaplaması (boot cover) - tulum içinde

Faz 3: Grade B → Grade A Geçişi

13. El dezenfeksiyonu (tekrar)
14. İkinci eldiven (sterile) - aseptik teknikle giy
15. Grade A'ya giriş - eller hava lock'tan geçirilir (air shower varsa)

Toplam süre: 5-8 dakika (deneyimli personel)

Kritik Hatalar: ❌ Tulumu ters giyince dışa dokun ma (contamination) ❌ Eldiven göz/burun/ağıza temas (self-contamination) ❌ Tulum altına cep telefonu, kalem taşıma (partikül kaynağı)

Clean Room Davranış Kuralları

YAPILAMAZ:

❌ Hızlı Hareket: Türbülans oluşturur, partikül kaldırır ❌ Konuşma: Tükürük damlacıkları yayılır (Grade A'da konuşma YOK) ❌ Kaşınma: Cilt partikülleri dağılır ❌ Yazı Yazma: Kağıt partikül kaynağı (clean room paper kullan) ❌ Yemek/İçmek: Asla ❌ Makyaj/Parfüm: Kimyasal kontaminasyon + partikül kaynağı

YAPILMALI:

✅ Yavaş, Düzgün Hareketler: Laminar flow'u bozmamak için ✅ Minimum Personel: Sadece gerekli kişiler (1 kişi = 10⁶ partikül/dk) ✅ Eller Bel Üstünde: Eller laminar flow altında ✅ Work in LAF Hood: Kritik işlemler laminar flow altında yapılır ✅ First Air Prensibi: Kritik nokta (örn: açık vial) ile operatör arasında engel yok

Örnek Senaryolar:

❌ Yanlış:

Operatör açık vial'ın üzerinde çalışıyor
     ↓ (Operatörden gelen partikül)
  [Açık Vial]
→ Kontaminasyon riski: Yüksek

✅ Doğru:

  [LAF HEPA Filter]
     ↓↓↓ (Temiz hava)
  [Açık Vial]
     ↓ (Operatör laminar flow downstream'de)
  [Operatör]
→ First air prensibi: Vial'a ilk ulaşan hava temizdir

Temizlik ve Dekontaminasyon

Temizlik Sıklığı:

Alan	Günlük	Haftalık	Aylık
Zemin	✓ Vakum + ıslak temizlik	-	-
Duvarlar (1.5 m'ye kadar)	✓ Silme	-	-
Duvarlar (tamamı)	-	✓	-
Tavan	-	-	✓
HEPA Filter Yüzeyi	✓ Vakum (downstream side)	-	-
Ekipman Yüzeyleri	✓ Dezenfektan	-	-

Temizlik Ajanları (Farmasötik):

1. Deterjan (Ön Temizlik):

Nötral pH detergent (örn: Decon 90, Alconox)
Amaç: Yağ, protein residüleri kaldırma

2. Dezenfektan (Mikrobiyal Azaltma):

Ajan	Konsantrasyon	Spektrum	Temas Süresi	Kullanım
Isopropyl Alcohol (IPA)	70%	Bakteriler, virüsler	30 saniye	Yüzey, ekipman
Quaternary Ammonium (Quats)	0.5-2%	Bakteriler, bazı virüsler	5-10 dakika	Zemin, duvarlar
Hydrogen Peroxide (H₂O₂)	3-6%	Geniş spektrum + spor	10 dakika	Spor kontaminasyonu
Peracetic Acid	0.2-0.3%	Geniş spektrum + biyofilm	5-10 dakika	Zorlu kontaminasyon

Rotation Stratejisi:

Hafta 1: IPA 70%
Hafta 2: Quats
Hafta 3: H₂O₂
Hafta 4: IPA 70%
→ Tekrar

Amaç: Mikroorganizma direnci önleme

3. Sporicidal Agent (Spor Öldürücü):

VHP (Vaporized Hydrogen Peroxide): Tüm oda fumigasyonu (örn: Biodecon, Steris VHP)
Frekans: 6-12 ayda bir veya kontaminasyon sonrası
Konsantrasyon: 30-35% H₂O₂, 6-log reduction (10⁶ → 1 spor)

Material Transfer (Malzeme Transferi)

Prensip: Malzemeler dış dünyadan içeri alınırken dekontamine edilmelidir.

Metotlar:

1. Wipe-Down (Silme):

70% IPA ile silme
Uygulama: Kutular, ekipman (küçük)

2. UV-C Treatment (Pass Box):

254 nm UV-C lamba
Süre: 15 dakika (yüzey dekontaminasyonu)
Dezavantaj: Gölge alanlar dekontamine edilmez

3. VHP Fumigation:

Büyük ekipmanlar için
Transfer chamber içinde VHP fumigasyonu

4. Autoclave Transfer:

Çift kapılı autoclave (bir kapı dış, bir kapı clean room içi)
Malzemeler sterilize edildikten sonra clean room tarafından alınır

Örnek Prosedür (Hamm adde Transferi):

1. Hammadde kabı (50 kg torba) dış alana gelir
2. Dış ambalaj soyulur (Material Staging Area, Grade D)
3. İç torba 70% IPA ile silinir
4. Pass-through'a konur (interlock)
5. UV-C treatment (15 dakika)
6. Clean room içinden alınır (Grade C)
7. Torbadan hammadde aktarılır (LAF hood altında, Grade A)

Endüstri Uygulamaları ve Spesifikasyonlar

Farmasötik Clean Room

Regülasyonlar:

EU GMP Annex 1 (2022)
FDA Guidance for Industry: Sterile Drug Products (2004)
ISO 14644 series
PIC/S (Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme)

Tipik Layout:

┌────────────────────────────────────────────────┐
│ Black Area (Dış Alan)                          │
│   ↓                                             │
│ [Personnel Airlock] → Grade D (Changing Room)  │
│   ↓                                             │
│ [Airlock] → Grade C (Preparation Area)         │
│   ↓                                             │
│ Grade B (Background for Grade A)               │
│   ┌──────────────────────┐                     │
│   │ Grade A (LAF Hood)   │                     │
│   │ • Vial Filling       │                     │
│   │ • Stopper Placement  │                     │
│   └──────────────────────┘                     │
│ [Material Airlock] ← Material Entry            │
└────────────────────────────────────────────────┘

Maliyet Örneği (100 m² Aseptik Dolum Hattı):

Yapı + HVAC:           €800,000-1,200,000
Ekipman (filling line): €2,000,000-5,000,000
Validasyon + Komisyonlama: €150,000-250,000
─────────────────────────────────────────────
Toplam:                €3,000,000-6,500,000

Operasyonel maliyet (yıllık):
• Enerji (HVAC):       €80,000-120,000
• HEPA filter değişimi: €30,000-50,000
• Personel gowning:    €20,000-40,000
• Monitoring/test:     €40,000-60,000
─────────────────────────────────────────────
Toplam:                €170,000-270,000

Semiconductor (Yarı İletken) Clean Room

Regülasyonlar:

SEMI (Semiconductor Equipment and Materials International) Standards
ISO 14644 series
ISO 14644-8 (AMC - Airborne Molecular Contamination)

Spesifikasyonlar:

Özellik	Gereksinim
ISO Class	ISO 1-4 (en temiz industrial cleanroom)
AMC Kontrol	<1 ppb (acids, bases, organics, dopants)
ESD Control	Zemin resistance: 10⁴-10⁶ Ω, wrist strap <1 MΩ
Vibrasyon	<1 µm @ 1-200 Hz (lithography için)
Sıcaklık	±0.1°C (photolithography)
Nem	45±1% RH (static control + resist process)

Semiconductor Cleanroom Layout (Fab):

┌──────────────────────────────────────────────────┐
│          ISO 3-4 (Lithography Bay)               │
│  • Stepper/Scanner (EUV/DUV)                     │
│  • Wafer handling robot                          │
│  • Ultra-pure DI water (18.2 MΩ·cm)              │
│                                                   │
│          ISO 4-5 (Process Bays)                  │
│  • CVD (Chemical Vapor Deposition)               │
│  • Etching (Plasma/Wet)                          │
│  • Ion Implantation                              │
│                                                   │
│          ISO 5-6 (Metrology, Inspection)         │
│                                                   │
│ [Subfab] (Altkat - ISO 6-7)                      │
│  • Pumps, gas distribution, chemical supply      │
└──────────────────────────────────────────────────┘

Fark: Farmasötik vs Semiconductor:

	Farmasötik	Semiconductor
Kontaminasyon Tipi	Mikrobiyolojik (bakteri, spor)	Partikül + AMC (molecular contamination)
ISO Class	5-8	1-5
ACH	20-480	300-600 (çok yüksek)
HEPA Kullanımı	H13-H14	H14-U17 (ULPA)
Personel	Major kontaminasyon kaynağı	Otomasyonlu (robot), minimum personel
Maliyet	€10,000-30,000/m²	€50,000-150,000/m²

Medical Device (Medikal Cihaz) Clean Room

Regülasyonlar:

ISO 13485:2016 (Medical Device Quality Management)
EU MDR 2017/745 (Medical Device Regulation)
FDA 21 CFR Part 820 (Quality System Regulation)
ISO 14644 series

Clean Room Gereksinimleri (Cihaz Tipine Göre):

Cihaz Tipi	ISO Class	Örnek Ürünler
Implant Cihazlar (vücuda yerleştirilen)	ISO 5-7	Pacemaker, stent, artificial joint, intraocular lens
Steril Cihazlar (non-implant)	ISO 7-8	Surgical instruments, catheters, syringes
Non-Sterile (contact with mucous membranes)	ISO 8	Respiratory masks, wound dressings

Bioburden Kontrol (ISO 11737-1):

Sterilizasyon öncesi cihazlar üzerindeki mikroorganizma sayısı kontrol edilmelidir:

Tipik Hedefler:
• Implant devices: <10 CFU/device
• Steril devices: <100 CFU/device

Bioburden Ölçümü:

Cihaz steril buffer'da yıkanır (eluate)
Eluate membrane filtrasyon ile konsantre edilir (0.45 µm filter)
Filtre TSA agar'a yerleştirilir, inkübası on (30-35°C, 48-72 saat)
CFU sayımı

Clean Room Kalifikasyonu ve Sertifikasyonu

Kalifikasyon Aşamaları (IQ/OQ/PQ)

1. IQ (Installation Qualification - Kurulum Kalifikasyonu)

Amaç: Clean room ve HVAC sisteminin tasarım spesifikasyonlarına uygun kurulduğunu doğrulamak.

Test Edilen:

Duvar/tavan/zemin malzemeleri ve montajı
HEPA filter sayısı, konumu, spesifikasyonu
Basınç göstergeleri kalibrasyon sertifikaları
Elektrik/mekanik sistemler
PLC programlama dokümantasyonu

Çıktı: IQ Raporu (doküman review, no performance test)

2. OQ (Operational Qualification - Operasyonel Kalifikasyon)

Amaç: Clean room'un tasarım parametrelerinde çalıştığını doğrulamak (at-rest durumu).

Test Listesi:

Test	Metot	Kabul Kriteri
HEPA Filter Integrity	PAO/DOP leak test	<0.01% penetrasyon
Air Velocity	Anemometer (unidirectional flow)	0.36-0.54 m/s, std dev <20%
Air Changes per Hour (ACH)	Flow meter (non-unidirectional)	ISO Class gereksinimini karşılar
Pressure Cascade	Differential pressure gauge	5-20 Pa (temiz → kirli yön)
Partikül Sayımı	Laser particle counter	ISO Class limitini karşılar (at-rest)
Temperature	Kalibrasyonlu termometre	±2°C hedeften
Humidity	Kalibrasyonlu higrometre	±5% RH hedeften
Lighting	Lux meter	300-500 lux (work area), ≥150 lux (corridor)
Noise	Sound level meter	<70 dB(A) (personel konfor)
Recovery Test	Partikül enjeksiyonu + sayım	ISO Class'a geri dönme süresi <15-20 dakika

Çıktı: OQ Raporu + Deviation (eğer varsa)

3. PQ (Performance Qualification - Performans Kalifikasyonu)

Amaç: Clean room'un operasyonel koşullarda (in-operation) performansını doğrulamak.

Test Listesi:

Partikül Sayımı (in-operation): Üretim sırasında, personel + ekipman çalışırken
Mikrobiyolojik Monitoring: Settle plate, active air sample, surface monitoring (4 hafta)
Worst-case scenario: Maksimum personel, maksimum ekipman çalışma
Smoke Test: Hava akış paternini görselleştirme (critical area kontrol)

Çıktı: PQ Raporu + Validation Summary Report

4. Requalification (Yeniden Kalifikasyon)

Frekans:

Rutin: 12-24 ayda bir (risk assessment'a göre)
Major değişiklik sonrası: HVAC upgrade, layout değişikliği, HEPA filter değişimi

ISO 14644-2 Monitoring Plan

İzleme Parametreleri:

Parametre	Kritiklik	Frekans	Metot
Partikül Konsantrasyonu	Kritik	Sürekli (Grade A/B) / 6-12 ayda (Grade C/D)	Portable/Remote particle counter
HEPA Filtre Integrity	Kritik	6-12 ayda	PAO leak test
Basınç Cascade	Kritik	Günlük (görsel kontrol) + 6 ayda (kalibrasyon)	Differential pressure gauge
Sıcaklık/Nem	Önemli	Sürekli (datalogger)	Kalibrasyonlu sensörler
Mikrobiyolojik (Settle)	Kritik (A/B)	Günlük-Haftalık	Settle plates
Mikrobiyolojik (Active Air)	Kritik (A/B)	Günlük-Haftalık	Microbial air sampler
Surface Contact	Önemli	Haftalık-Aylık	RODAC plates

Sık Sorulan Sorular (SSS)

1. ISO 14644 sınıflandırması ile EU GMP Annex 1 Grade sistemi arasındaki fark nedir?

Kısa cevap: ISO 14644 evrensel bir standard (tüm endüstriler), EU GMP Annex 1 farmasötik spesifiktir ve mikrobiyolojik limitleri de içerir.

Detaylı açıklama:

ISO 14644:

Sadece partikül konsantrasyonuna odaklanır
9 sınıf (ISO 1-9)
3 durum tanımlar (as-built, at-rest, in-operation)
Mikrobiyolojik kontrol yok

EU GMP Annex 1:

Partikül + Mikrobiyolojik limitleri birlikte tanımlar
4 grade (A, B, C, D)
In-operation durumuna odaklanır (gerçek üretim koşulları)
Grade A/B için sürekli partikül monitoring zorunludur

İlişki:

EU [GMP](/blog/line-clearance-egitimi-uretim-hatti-temizligi "Line Clearance Eğitimi: Üretim Hattı Temizliği ve GMP Uyumluluğu") Grade A (in-operation) = ISO 5
EU [GMP](/blog/line-clearance-egitimi-uretim-hatti-temizligi "Line Clearance Eğitimi: Üretim Hattı Temizliği ve GMP Uyumluluğu") Grade B (in-operation) = ISO 7
EU [GMP](/blog/line-clearance-egitimi-uretim-hatti-temizligi "Line Clearance Eğitimi: Üretim Hattı Temizliği ve GMP Uyumluluğu") Grade C (in-operation) = ISO 8
EU [GMP](/blog/line-clearance-egitimi-uretim-hatti-temizligi "Line Clearance Eğitimi: Üretim Hattı Temizliği ve GMP Uyumluluğu") Grade D (in-operation) = Tanımsız (genellikle ISO 8)

Sonuç: Farmasötik sektörde her iki standardı da karşılamak gerekir.

2. Clean room'da en büyük kontaminasyon kaynağı nedir?

Cevap: İNSANLAR

İstatistikler:

Bir insan durgun halde: ~10⁵ partikül/dakika
Bir insan yürüyüşte: ~10⁶-10⁷ partikül/dakika
Konuşma: +10-100x partikül artışı (tükürük damlacıkları)

Partikül Kaynakları (İnsan):

Cilt: Sürekli dökülür (~500,000 cilt hücresi/gün)
Saç: Dökülme + kırılgan uçlar
Giysiler: Elyaf dökülmesi (normal kıyafet: 1,000,000 fiber/gün)
Nefes: Tükürük damlacıkları (aerosol)

Çözüm:

Clean room giysileri (low-linting material: polyester)
Yavaş, düzgün hareketler
Minimum konuşma (Grade A'da konuşma yasak)
Otomasyon (robot kullanımı partikül yükünü %90 azaltır)

3. HEPA filtre ne zaman değiştirilmelidir?

Cevap: HEPA filtre değişimi basınç farkına (ΔP) göre yapılır, sabit zamana göre değil.

Basınç Farkı (ΔP) Kriterleri:

Yeni HEPA: ΔP = 125 Pa (tipik)
Maksimum: ΔP = 250-300 Pa (üretici spesifikasyonuna göre)

Eğer ΔP > Maksimum:
→ HEPA filter tıkanmış → Değiştir

Neden ΔP artar?

Partikül birikimi (filter media'da)
Nem yükü
Kimyasal kontaminasyon (semiconductor'de)

Tipik Ömür:

Farmasötik: 3-7 yıl
Semiconductor: 1-3 yıl (AMC nedeniyle daha kısa)

Değişim Sonrası Zorunlu Test:

PAO/DOP leak test
Air velocity test

4. Clean room sertifikasyonu kim tarafından yapılır?

Cevap: Sertifikasyon akredite 3. taraf test firmaları tarafından yapılır.

Akreditasyon:

ISO 17025 akredite laboratuvar (test ve kalibrasyon)
Ulusal akreditasyon kuruluşları:
- TURKAK (Türkiye)
- UKAS (UK)
- A2LA, NVLAP (USA)
- DAkkS (Almanya)

Sertifikasyon Süreci:

1. IQ (Installation Qualification) → Şirket kendi yapabilir veya 3. taraf
2. OQ (Operational Qualification) → 3. taraf sertifikasyon firması
3. PQ (Performance Qualification) → 3. taraf + şirket birlikte
4. Sertifika: ISO 14644-3 uyumlu test raporu (1-2 yıl geçerli)

Maliyet (Türkiye):

100 m² Clean room sertifikasyonu:
• Partikül sayımı (10 nokta)
• HEPA leak test (20 filtre)
• Basınç cascade test
• Hava hızı/debi ölçümü
• Sıcaklık/nem haritası
───────────────────────────
Toplam: €3,000-8,000 (firma + kapsama göre)

5. Clean room için enerji tüketimi ne kadardır?

Cevap: Clean room enerji tüketimi normal ofis binalarının 10-100 katıdır.

Enerji Tüketimi Breakdown:

100 m² ISO 5 Clean Room (Farmasötik):

HVAC (Fan + Klima):    80-120 kW
HEPA Filtre ΔP:        40-60 kW (fan gücü)
Aydınlatma:            5-8 kW
Ekipman:               20-40 kW
──────────────────────────────
Toplam:                145-228 kW

Yıllık enerji (24/7 çalışma):
228 kW × 24 saat × 365 gün = 1,997,280 kWh/yıl

Maliyet (Elektrik: €0.08/kWh):
€159,782/yıl (~€1,600/m²/yıl)

Karşılaştırma:

Normal ofis: €50-80/m²/yıl
Clean room (ISO 7-8): €800-1,200/m²/yıl
Clean room (ISO 5): €1,500-2,500/m²/yıl
Semiconductor fab (ISO 3-4): €5,000-10,000/m²/yıl

Enerji Tasarrufu Stratejileri: ✅ Değişken devirli fanlar (VFD - Variable Frequency Drive) ✅ Demand-controlled ventilation (DCE - occupancy sensor ile ACH azaltma) ✅ Heat recovery (exhaust air ısısını geri kazanma) ✅ LED aydınlatma ✅ Nighttime setback (gece üretim yoksa ACH %50'ye düşür)

6. Clean room içinde neden pozitif basınç gereklidir?

Cevap: Pozitif basınç, kirli havayı clean room'a girmesini engeller (cascade pressure sistemi).

Prensip:

Yüksek basınçlı alandan → Düşük basınçlı alana hava akar

Grade A (+20 Pa) ──→ Grade B (+15 Pa) ──→ Grade C (+10 Pa) ──→ Dış (+0 Pa)

→ Hava akışı: Temiz → Kirli yönünde
→ Kapı açıldığında: Temiz hava dışarı akar (kirli hava içeri girmez)

Eğer Negatif Basınç Olsaydı:

Grade A (-5 Pa) ←── Dış (+0 Pa)

→ Kapı açıldığında: Dış hava (kirli) içeri girer
→ Kontaminasyon riski: Yüksek

İstisna: Kontaminasyon İzolasyonu

Toksik/Patojen alan negatif basınçlıdır:

Biosafety Level 3 (BSL-3) Laboratuvar:
Dış ortam (+0 Pa) ──→ BSL-3 odası (-15 Pa)

→ Amaç: Patojen havayı içeride tut, dışarı sızma riski sıfır
→ Exhaust air HEPA filtrelenir (containment)

7. ISO 5 clean room'da kaç kişi çalışabilir?

Cevap: Mümkün olduğunca az. Tipik olarak maksimum 1-2 kişi per 10 m².

Sebep:

İnsan = partikül kaynağı:

1 kişi (hareket halinde): ~10⁶ partikül/dakika

ISO 5 limiti (0.5 µm):
3,520 partikül/m³

Örnek: 20 m² ISO 5 clean room
Hacim: 20 m² × 3 m = 60 m³
Toplam izin verilen partikül: 60 × 3,520 = 211,200 partikül

1 kişi 10 dakikada: 10⁷ partikül üretir
→ Limiti 50x aşar

Çözüm: Sürekli hava değişimi (ACH 240-480)

Hesaplama (Kaba Tahmin):

Maksimum kişi = (ACH × Oda Hacmi × Partikül Limiti) / (Kişi Partikül Üretimi)

Örnek:
ACH: 400/hour = 6.67/dakika
Oda: 60 m³
Limit: 3,520 partikül/m³
Kişi üretimi: 10⁶ partikül/dakika

Maksimum kişi = (6.67 × 60 × 3,520) / 10⁶ = 1.4 kişi

→ Pratikte: 1 kişi (sürekli), 2 kişi (kısa süreli)

Best Practice:

Grade A (ISO 5): Aseptik dolum sırasında 0-1 operatör (idealinde sıfır, RABS/Isolator sistemi)
Grade B (ISO 7): 2-4 operatör per 50 m²
Grade C/D (ISO 8): 4-8 operatör per 50 m²

8. Clean room giyinme ne kadar sürer ve maliyeti nedir?

Cevap: Grade A/B giyinme: 5-8 dakika. Yıllık gowning maliyeti: €15,000-40,000 (10 operatör için).

Süre Breakdown:

Seviye	Süre	Giysi Sayısı
Grade D (Changing Room)	2-3 dakika	5 parça (scrubs, bonnet, mask, shoe cover)
Grade C/B (Gowning Room)	3-4 dakika	4 parça (coverall, hood, goggles, boot cover)
Grade A (Sterile Gowning)	1-2 dakika	1 parça (sterile glove)
Toplam	6-9 dakika	10 parça

Maliyet (Disposable Gowning):

Tek shift için (1 operatör):
• Scrubs (reusable):         €0 (yıkanır)
• Hair cover:                €0.50
• Face mask:                 €0.30
• Shoe cover:                €0.40
• Coverall (Tyvek):          €8.00
• Hood:                      €1.50
• Goggles (reusable):        €0 (dezenfekte edilir)
• Boot cover:                €0.60
• Sterile glove (2 pairs):   €2.50
────────────────────────────────
Toplam per shift:            €13.80

Yıllık (10 operatör, 250 gün, 2 shift):
€13.80 × 10 × 250 × 2 = €69,000

Reusable Gowning (Daha Ekonomik):

Coverall (autoclave edilebilir):  €50/adet, 50 kez kullanım
→ €1.00 per shift

Yıllık toplam (10 operatör):
~€35,000 (disposable'a göre %50 tasarruf)

→ Ama: Autoclave, yıkama, validasyon maliyeti eklenir

Sonuç: Disposable daha yaygın (validasyon basit, risk düşük).

9. Clean room'da fumigation (VHP) ne zaman yapılır?

Cevap: Fumigation, rutin dekontaminasyon veya kontaminasyon sonrası recovery için yapılır.

Rutin Fumigation:

Frekans: 6-12 ayda bir (risk assessment'a göre)
Amaç: Biyofilm ve spor eliminasyonu (normal temizlik ajanları sporları öldürmez)
Metot: VHP (Vaporized Hydrogen Peroxide) veya Chlorine Dioxide

Kontaminasyon Sonrası:

Senaryo: Grade A alanda mikrobiyolojik monitoring 5 CFU tespit etti (limit: <1 CFU)

Aksiyonlar:
1. Üretim DURDUR
2. Sapma raporu aç (deviation)
3. Kök neden analizi (örn: HEPA filter leak, gowning hatası)
4. Düzeltici aksiyon (örn: HEPA filter re-seal)
5. VHP fumigation (6-log reduction: 10⁶ → 1 spor)
6. Mikrobiyolojik monitoring (3 gün üst üste <1 CFU)
7. Üretim YENİDEN BAŞLAR

VHP Fumigation Prosedürü:

1. Clean room boşaltılır (personel + ekipman minimize)
2. Biyolojik gösterge yerleştirilir (Geobacillus stearothermophilus, 10⁶ spor)
3. VHP jeneratör başlatılır:
   • Dehumidification (nem %30-40'a düşürülür)
   • Conditioning (H₂O₂ konsantrasyon yükselir: 300-500 ppm)
   • Dwell time (30-60 dakika, 30-35% H₂O₂)
   • Aeration (H₂O₂ <1 ppm'e düşürülür, HEPA filtreli)
4. Biyolojik gösterge inkübe edilir (48-72 saat)
5. Sonuç: No growth → Fumigation başarılı
6. Clean room tekrar sertifikasyonu (partikül sayımı)

Maliyet:

100 m² clean room VHP fumigation:
• VHP generator rental:    €2,000-4,000
• H₂O₂ consumption:        €500-1,000
• Validation (BI, chem indicator): €800-1,500
• Downtime (3 gün):        €10,000-30,000 (üretim kaybı)
─────────────────────────────────────────────────
Toplam:                    €13,300-36,500

10. Clean room tasarımında en sık yapılan hatalar nelerdir?

Cevap:

1. Yetersiz Hava Değişim Sayısı (ACH)

❌ Hata: ISO 7 için 15 ACH (yetersiz)
✓ Doğru: ISO 7 için minimum 20-40 ACH

2. Basınç Cascade Hataları

❌ Hata: Grade B > Grade A basınç (ters cascade)
✓ Doğru: Grade A > Grade B > Grade C > Dış

3. Dead Zone (Ölü Bölge) Oluşumu

❌ Hata: Büyük ekipman HEPA filter önüne yerleştirildi (hava akışı engellendi)
✓ Doğru: Ekipman yerleşimi hava akış simülasyonu (CFD) ile optimize edilmeli

4. İnsufficient HEPA Coverage

❌ Hata: ISO 5 için %50 HEPA coverage (yetersiz, laminar flow bozuk)
✓ Doğru: ISO 5 için ≥80% ceiling HEPA coverage

5. Coved Corner Eksikliği

❌ Hata: 90° köşeler (temizlik zor, partikül birikir)
✓ Doğru: R50-100 mm coved corners (temizlik kolay)

6. Malzeme Seçimi Hataları

❌ Hata: Porous (gözenekli) materyal kullanımı (örn: exposed concrete, wood)
✓ Doğru: Non-porous, smooth surface (epoxy coated, stainless steel, HPL)

7. Yetersiz Airlock Tasarımı

❌ Hata: Tek kapı (airlock yok) → Doğrudan clean room'a giriş
✓ Doğru: Çift kapı + interlock + basınç cascade

8. Return Air Grills Yanlış Konumlandırma

❌ Hata: Return grill tavan seviyesinde (kısa devre: hava direkt return'e gidiyor)
✓ Doğru: Return grill düşük duvar/zemin seviyesinde (hava tüm odayı süpürür)

9. HEPA Filter Accessibility

❌ Hata: HEPA filter değişimi için clean room içine girmek gerekiyor (kontaminasyon riski)
✓ Doğru: HEPA filter plenum üstten erişilebilir (bag-in/bag-out sistemi)

10. Validasyon Planı Eksikliği

❌ Hata: Clean room inşa edildi, ama IQ/OQ/PQ planı yok
✓ Doğru: Tasarım aşamasında validation plan hazırlanmalı (test noktaları, kabul kriterleri)

Sonuç ve Öneriler

Clean room teknolojisi, modern yüksek teknoloji üretiminin omurgasıdır. Farmasötik, medikal cihaz, yarı iletken ve havacılık sektörlerinde ürün kalitesi ve güvenilirliği, clean room performansına doğrudan bağlıdır.

Başarılı Clean Room İçin 10 Altın Kural:

✅ ISO 14644 standardına uyum → Sınıflandırma, test, monitoring gereksinimleri
✅ HVAC sistemi öncelik → Clean room performansının %90'ı HVAC'e bağlı
✅ Tasarım aşamasında validasyon planı → IQ/OQ/PQ erken planlanmalı
✅ İnsan faktörü yönetimi → Gowning, davranış, eğitim
✅ Sürekli monitoring → Partikül, basınç, mikrobiyolojik (farmasötik)
✅ Preventive maintenance → HEPA filter, HVAC, calibration
✅ Kontaminasyon kontrol stratejisi → Temizlik, fumigation, material transfer
✅ Risk assessment → FMEA, change control, deviation management
✅ Periyodik requalification → 12-24 ayda bir sertifikasyon
✅ Enerji verimliliği → VFD, demand control, heat recovery

İlgili Eğitimler:

Aseptik Dolum Eğitimi
[GMP Eğitimi - İyi Üretim Uygulamaları](/blog/GMP-egitimi)
İlaç Üretim Eğitimi
Validasyon Eğitimi
Sterilizasyon Yöntemleri
Tıbbi Cihaz Regülasyonları Eğitimi
MDR Eğitimi - Medical Device Regulation
Laboratuvar Güvenliği Eğitimleri

Kaynak ve Referanslar:

ISO 14644-1:2015 (Cleanrooms and controlled environments - Part 1: Classification of air cleanliness)
ISO 14644-2:2015 (Monitoring to provide evidence of cleanroom performance)
ISO 14644-3:2019 (Test methods)
EU GMP Annex 1 (2022): Manufacture of Sterile Medicinal Products
FDA Guidance for Industry: Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing (2004)
SEMI Standards (Semiconductor Equipment and Materials International)
ISO 13485:2016 (Medical devices - Quality management systems)
PIC/S Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products