Verifikasyon Nedir? Validasyon Farkı ve Kalite Yönetimi Rehberi 2025

Verifikasyon (Verification), bir ürün, süreç veya sistemin belirtilen gereksinimleri karşılayıp karşılamadığının objektif kanıtlarla gösterilmesidir. Kalite yönetimi, ilaç üretimi, tıbbi cihaz, yazılım geliştirme ve birçok sektörde kritik öneme sahip bir kavramdır.

Bu kapsamlı rehberde, verifikasyonun ne olduğunu, validasyon ile farkını, uygulama alanlarını, metodolojilerini ve sektörel gereksinimlerini detaylı olarak ele alacağız.

Verifikasyon Tanımı ve Temel Kavramlar

ISO 9000:2015 Tanımı

Verifikasyon: "Belirtilen şartların yerine getirildiğinin objektif kanıtlar sunularak teyit edilmesi."

Anahtar Kelimeler:

Objektif kanıt: Ölçülebilir, tekrarlanabilir, dokümante edilebilir
Belirtilen şartlar: Önceden tanımlanmış spesifikasyonlar, gereksinimler
Teyit edilmesi: Doğrulama, onaylama

Verifikasyonun 3 Temel Sorusu

"Doğru ürünü mü yaptık?" → HAY Verifikasyon sorusudur
"Ürünü doğru mu yaptık?" → Verifikasyon sorusudur
"Doğru ürünü yaptığımızı doğruladık mı?" → Validasyon sorusudur

Örnek:

Spesifikasyon: Tablet 10±0.5 mm çapında olmalı
Verifikasyon: 100 tableti ölç → Ortalama 10.2 mm, range 9.8-10.4 mm
Sonuç: Spesifikasyon karşılanıyor ✓ → Verifikasyon başarılı

Verifikasyon vs Validasyon: Temel Farklar

Verifikasyon ve validasyon sıklıkla karıştırılan iki kavramdır. Aralarındaki farklar şunlardır:

Karşılaştırma Tablosu

Kriter	Verifikasyon (Verification)	Validasyon (Validation)
Tanım	Ürün spesifikasyonlara uygun mu?	Ürün kullanıcı ihtiyaçlarını karşılıyor mu?
Soru	"Ürünü doğru mu yaptık?"	"Doğru ürünü mü yaptık?"
Odak	Spesifikasyonlara uygunluk	Amaç ve işleve uygunluk
Zaman	Geliştirme sürecinde (intermediate)	Geliştirme sonunda (final)
Metod	Test, ölçüm, inceleme, analiz	Kullanıcı testleri, sahada test, performans
Objektif	Tasarım gereksinimlerini doğrula	Kullanıcı gereksinimlerini doğrula
Örnek (İlaç)	Tablet 500 mg API içeriyor mu?	Tablet hastada istenen terapötik etkiyi gösteriyor mu?
Örnek (Yazılım)	Kod requirement'lara uygun mu?	Yazılım kullanıcı ihtiyaçlarını karşılıyor mu?
Standart	ISO 9001, ICH Q7, ASTM E2500	FDA 21 CFR Part 11, ICH Q8

Pratik Örnekler

Örnek 1: Otoklav (Sterilizasyon Ekipmanı)

Verifikasyon:

Otoklav 121°C'ye ulaşıyor mu? → Evet, termometre ile doğrulandı ✓
Basınç 15 psi mi? → Evet, basınç göstergesi doğrulandı ✓
Süre 15 dakika mı? → Evet, zamanlayıcı doğrulandı ✓

Validasyon:

Otoklav mikroorganizmaları öldürüyor mu? → Biyolojik indikatör testi (Geobacillus stearothermophilus) → Evet, 10^6 spor tamamen inaktive edildi ✓
Sterilizasyondan sonra ürünler steril mi? → USP <71> sterilite testi → Evet, steril ✓

Örnek 2: Yazılım Geliştirme

Verifikasyon:

Kod requirement document'a uygun mu? → Code review, unit test
Fonksiyon X parametresi doğru alıyor mu? → Unit test → Başarılı ✓
API response time < 200 ms mi? → Performance test → Ortalama 150 ms ✓

Validasyon:

Yazılım kullanıcının ihtiyacını karşılıyor mu? → User Acceptance Test (UAT)
Gerçek senaryoda çalışıyor mu? → Beta test, pilot uygulama
Kullanıcı memnuniyeti yeterli mi? → Anket, kullanılabilirlik testi

Örnek 3: Analitik Metod

Verifikasyon:

HPLC metod hassasiyeti (precision) yeterli mi? → RSD < 2% → 1.5% ✓
Doğrusallık (linearity) iyi mi? → r² > 0.999 → 0.9995 ✓
LOD/LOQ değerleri uygun mu? → Hesaplama → Uygun ✓

Validasyon:

Metod gerçek örneklerde API'yi doğru ölçüyor mu? → Accuracy (geri kazanım) → 98-102% ✓
Farklı analistler aynı sonucu buluyor mu? → Intermediate precision → RSD 2.3% ✓
Zamanla sonuç değişmiyor mu? → Robustness testi → Stabil ✓

V-Model: Verifikasyon ve Validasyon İlişkisi

Requirements ←----------→ User Acceptance Test (Validation)
      ↓                              ↑
System Design ←--------→ System Test (Verification)
      ↓                              ↑
Detailed Design ←------→ Integration Test (Verification)
      ↓                              ↑
Implementation ←--------→ Unit Test (Verification)

Sol: Tasarım aşamaları
Sağ: Test aşamaları

Verifikasyon Türleri ve Metodları

1. Tasarım Verifikasyonu (Design Verification)

Tanım: Tasarımın öngörülen gereksinimleri karşıladığının doğrulanması

Metodlar:

Tasarım İncelemesi (Design Review): Uzmanlar tasarımı inceler
Analiz: Hesaplama, simülasyon (FEA, CFD)
Prototip Testi: Prototip üzerinde performans testleri

Örnek (Tıbbi Cihaz):

Gereksinim: Cihaz 100 N kuvvete dayanmalı
Verifikasyon: FEA analizi → Maksimum stress 150 MPa (material yield: 250 MPa)
Sonuç: Güvenlik faktörü 1.67 → Gereksinim karşılanıyor ✓

2. Ekipman Verifikasyonu (Equipment Verification)

Tanım: Ekipmanın spesifikasyonlara ve kullanım amacına uygun çalıştığının doğrulanması

Verifikasyon Adımları:

Installation Qualification (IQ) - Kurulum Verifikasyonu

Ekipman doğru mu?
Tüm bileşenler yerinde mi?
Elektrik, su, hava bağlantıları uygun mu?
Dokümantasyon tam mı? (manuel, sertifika)

Örnek Kontrol Listesi:

✓ Ekipman modeli: ABC-2000 (PO'ya uygun)
✓ Seri numarası: SN-2024-001
✓ Elektrik: 220V, 50Hz (uygun)
✓ Kalibrasyon sertifikası: Mevcut (valid until 2025-12-31)
✓ Operasyon manual: Türkçe + İngilizce

Operational Qualification (OQ) - Operasyonel Verifikasyon

Ekipman spesifikasyonlara göre çalışıyor mu?
Tüm fonksiyonlar çalışıyor mu?
Alarm sistemleri çalışıyor mu?

Örnek (HPLC):

Test                  Spesifikasyon        Sonuç       Durum
Pompa akış hızı       1.0±0.05 mL/dk      1.02 mL/dk   ✓
Dedektör dalga boyu   254±2 nm            254.5 nm     ✓
Kolon fırını sıcaklık 40±1°C              40.3°C       ✓
Enjeksiyon hacmi      10±0.5 µL           10.2 µL      ✓

Performance Qualification (PQ) - Performans Verifikasyonu

Ekipman gerçek kullanım koşullarında beklendiği gibi çalışıyor mu?
Tekrarlanabilir mi?
Farklı operatörlerle tutarlı mı?

Örnek (Tablet Pres Makinesi):

Test: 3 farklı operatör, 3 gün, 100 tablet/gün
Gereksinim: Tablet sertliği 80-120 N

Sonuçlar:
Operatör 1: Ortalama 95 N, range 88-102 N ✓
Operatör 2: Ortalama 98 N, range 90-105 N ✓
Operatör 3: Ortalama 96 N, range 87-104 N ✓

Sonuç: Tüm sonuçlar spesifikasyon dahilinde → PQ başarılı

3. Metod Verifikasyonu (Method Verification)

Tanım: Analitik metodun spesifikasyonlara uygun olduğunun doğrulanması

ICH Q2(R1) Parametreleri:

Spesifite/Selektivite (Specificity/Selectivity)

Metod sadece hedef bileşiği ölçüyor mu?
Matris etkisi var mı?
İmpüriteler interferans yaratıyor mu?

Test:

Boş (blank), placebo, API, API+impurity chromatogramları
Sonuç: API piki tüm diğer piklerden ayrılıyor → Spesifite uygun ✓

Doğrusallık (Linearity)

Kalibrasyon eğrisi doğrusal mı?
r² > 0.999 olmalı

Test:

Konsantrasyon (µg/mL): 10, 25, 50, 100, 150, 200
Alan (mAU): 100, 252, 501, 1005, 1498, 2003
r² = 0.9998 ✓
y-intercept < 2% ✓

Hassasiyet (Precision)

Tekrarlanabilirlik (Repeatability): Aynı gün, aynı analist, aynı ekipman
Intermediate Precision: Farklı gün, farklı analist
Tekrarüretilebilirlik (Reproducibility): Farklı laboratuvar

Kabul Kriteri: RSD < 2%

Test:

6 enjeksiyon (aynı örnek):
1: 100.2 µg/mL
2: 99.8 µg/mL
3: 100.5 µg/mL
4: 99.9 µg/mL
5: 100.3 µg/mL
6: 100.1 µg/mL

Ortalama: 100.13 µg/mL
SD: 0.26
RSD: 0.26% ✓ (< 2%)

LOD ve LOQ (Limit of Detection, Limit of Quantitation)

LOD: Tespit edilebilen en düşük konsantrasyon
LOQ: Güvenle ölçülebilen en düşük konsantrasyon

Hesaplama:

LOD = 3.3 × (σ / S)
LOQ = 10 × (σ / S)

σ: Yanıtın standart sapması
S: Kalibrasyon eğrisinin eğimi

Doğruluk (Accuracy)

Geri kazanım (recovery) % olarak
Kabul: 98-102%

Test:

Bilinen konsantrasyon ekleme (spiking):
Eklenens: 100 µg/mL
Bulunan: 99.5 µg/mL
Geri kazanım: 99.5% ✓

Sağlamlık (Robustness)

Küçük değişikliklere karşı metod stabil mi?
Mobil faz pH: 3.0 vs 3.2
Akış hızı: 0.9 vs 1.0 vs 1.1 mL/dk
Kolon sıcaklığı: 39 vs 40 vs 41°C

4. Proses Verifikasyonu (Process Verification)

FDA Tanımı (2011): "Bir üretim prosesinin tutarlı şekilde kalite özelliklerini karşılayan ürün ürettiğinin kanıtlanması"

3 Aşama Yaklaşımı:

Stage 1: Proses Dizaynı (Process Design)

Ürün ve proses anlayışı (QbD - Quality by Design)
Kritik kalite özellikleri (CQA) belirleme
Kritik proses parametreleri (CPP) belirleme
Risk analizi (FMEA, Ishikawa)

Örnek (Tablet Üretimi):

CQA (Critical Quality Attributes):
- Tablet sertliği: 80-120 N
- Dağılma süresi: < 15 dk
- API içeriği: 95-105%

CPP (Critical Process Parameters):
- Sıkıştırma kuvveti: 8-12 kN
- Granülasyon süresi: 10-15 dk
- Kurutma sıcaklığı: 60-70°C

Stage 2: Proses Kualifikasyonu (Process Qualification)

PQ protokolü hazırlama
3 ardışık ticari boyut parti (consecutive lots)
Tüm CQA'ların izlenmesi
Tüm CPP'lerin kontrol altında olduğunun gösterilmesi

Kabul Kriteri:

3 parti × 100 tablet/parti = 300 tablet test
Sonuç: Tüm tabletler CQA spesifikasyonlarında ✓
→ Proses kualifikasyonu başarılı

Stage 3: Sürekli Proses Verifikasyonu (Continued Process Verification)

Rutin üretimde sürekli izleme
İstatistiksel Proses Kontrolü (SPC): Kontrol kartları
Trend analizi
Yıllık ürün kalite incelemesi (Annual Product Review - APR)

SPC Kontrol Kartı Örneği:

Tablet Sertliği (N) - X-bar Chart

UCL (Upper Control Limit): 115 N
Ortalama: 100 N
LCL (Lower Control Limit): 85 N

Batch 1-50 veri noktaları → Tüm noktalar limitler dahilinde
→ Proses kontrol altında ✓

5. Yazılım Verifikasyonu (Software Verification)

IEC 62304 (Medical Device Software):

Unit Test (Birim Testi)

Her fonksiyon/modül ayrı test edilir
Test coverage > %80 hedeflenir

Örnek:

def calculate_dose(weight_kg, dose_per_kg):
    """Hasta dozunu hesapla"""
    return weight_kg * dose_per_kg

# Unit Test:
assert calculate_dose(70, 5) == 350  # ✓
assert calculate_dose(0, 5) == 0     # ✓
assert calculate_dose(70, 0) == 0    # ✓

Integration Test (Entegrasyon Testi)

Modüller birlikte çalışıyor mu?

Örnek:

Module A (Patient Data) → Module B (Dose Calculation) → Module C (Report)
Test: Hasta verisi gir → Doz hesapla → Rapor üret
Sonuç: End-to-end akış başarılı ✓

System Test (Sistem Testi)

Tüm sistem gereksinimleri karşılanıyor mu?
Performance, security, usability testleri

Test Senaryosu:

Req-001: Sistem 1000 eş zamanlı kullanıcıyı destekleme li
Test: Load test 1000 concurrent user
Sonuç: Response time < 2 sn, sistem stabil ✓

Verifikasyon Planı ve Dokümantasyonu

Verifikasyon Planı İçeriği

Kapsam (Scope)
- Ne verifikasyonu yapılacak?
- Hangi gereksinimler test edilecek?
Kabul Kriterleri (Acceptance Criteria)
- Başarı/başarısızlık kriterleri
- Spesifikasyon limitleri
Test Metodları
- Hangi testler yapılacak?
- Standartlar (ASTM, USP, ICH)
Örnekleme Planı
- Kaç örnek?
- Hangi sıklıkla?
Sorumluluklar
- Kim test yapacak?
- Kim onaylayacak?
Ekipman ve Materyaller
- Hangi ekipman kullanılacak?
- Kalibrasyon durumu
Dokümantasyon
- Kayıt formatları
- Rapor şablonu

Verifikasyon Raporu (Verification Report)

Standart Format:

VERIFIKASYON RAPORU
--------------------
Ürün/Proses/Ekipman: [İsim]
Verifikasyon Tarihi: [Tarih]
Verifikasyon Tipi: [IQ/OQ/PQ/Metod/vb.]

1. GİRİŞ
   - Amaç ve kapsam
   - Referans dokümanlar

2. VERİFİKASYON PLANI REFERANSI
   - Plan numarası: VP-2024-001
   - Versiyon: 1.0

3. KULLANILAN EKİPfMAN VE MATERYALLER
   Ekipman           ID        Kalibrasyon
   HPLC Agilent     EQ-001    Valid 2025-06-30
   pH Metre         EQ-045    Valid 2025-03-15

4. TEST SONUÇLARI
   Test No  Parametre       Spesifikasyon  Sonuç    Durum
   1        Hassasiyet      RSD < 2%       1.5%     ✓ Başarılı
   2        Doğrusallık     r² > 0.999     0.9995   ✓ Başarılı
   3        LOQ             < 0.5 µg/mL    0.35     ✓ Başarılı

5. SAPMA VE DÜZELTICI FAALİYETLER
   [Varsa sapmalar ve çözümleri]

6. SONUÇ VE ÖNERİLER
   Tüm testler başarıyla tamamlanmıştır.
   [Ekipman/Metod/Proses] kullanıma hazırdır.

7. ONAYLAR
   Hazırlayan: [İsim, İmza, Tarih]
   İnceleyen: [İsim, İmza, Tarih]
   Onaylayan: [İsim, İmza, Tarih]

Sektörel Verifikasyon Gereksinimleri

1. İlaç Sektörü (Pharmaceutical)

FDA 21 CFR Part 211 (cGMP)

Ekipman verifikasyonu: IQ/OQ/PQ zorunlu
Temizlik verifikasyonu: Cleaning validation + verification
Proses verifikasyonu: 3 ardışık parti (concurrent validation)
Analitik metod: ICH Q2(R1) parametreleri

EU [GMP](/blog/GMP-egitimi) Annex 15

Prospective validation: Üretimden önce
Concurrent validation: İlk 3 ticari parti ile
Retrospective validation: Geçmiş veri analizi (artık tercih edilmiyor)
Revalidation: Değişikliklerden sonra

Örnek Verifikasyon Sıklığı:

Ekipman:
- IQ/OQ: İlk kurulum
- PQ: İlk kullanım + her major bakımdan sonra
- Periyodik kalibrasyon: Yılda 1-2 kez

Proses:
- İlk validasyon: 3 parti
- Revalidasyon: Major değişiklikten sonra
- Periodic review: Yılda 1 kez (APR)

Metod:
- Transfer verifikasyonu: Yeni lab'a geçişte
- Revalidation: Metod değişikliğinde

2. Tıbbi Cihaz Sektörü (Medical Device)

ISO 13485:2016

Tasarım verifikasyonu: Tasarım çıktılarının girdileri karşılaması
Tasarım validasyonu: Ürünün kullanım amacını karşılaması
Proses validasyonu: Özellikle sterilizasyon, welding gibi "özel prosesler"

FDA 21 CFR Part 820 (Quality System Regulation)

Design verification: Dokümante edilmiş protokol ve rapor
Process validation: Sterilizasyon, software, manufacturing
Installation/Service verification: Sahadaki verifikasyon

Örnek (Cerrahi Implant):

Tasarım Verifikasyonu:
- Mekanik mukavemet testi: > 1000 N → Sonuç: 1250 N ✓
- Biyouyumluluk: ISO 10993 → Cytotoxicity (-) ✓
- Korozyon direnci: ASTM F2129 → No corrosion ✓

Tasarım Validasyonu:
- Klinik çalışma: 50 hasta, 6 ay takip
- Başarı oranı: 96% (hedef >90%) ✓

3. Gıda Sektörü (Food Industry)

ISO 22000 / FSSC 22000

CCP verifikasyonu: Kritik kontrol noktalarının etkili çalıştığının doğrulanması
Ekipman verifikasyonu: Pastörizasyon, sterilizasyon ekipmanları
Temizlik/Sanitasyon verifikasyonu: ATP swab, mikrobiyolojik testler

Örnek (Süt Pastörizasyonu):

Verifikasyon Parametresi      Spesifikasyon    Sonuç
Pastörizasyon sıcaklığı       72-74°C          73.2°C ✓
Süre                          15-20 sn         17 sn ✓
Coliform count (sonrası)      < 10 CFU/mL      < 1 CFU/mL ✓
E. coli                       Negative         Negative ✓

4. Otomotiv Sektörü (Automotive)

IATF 16949:2016

Proses FMEA verifikasyonu: Risk azaltma aksiyonlarının etkili olduğunun doğrulanması
Kontrol planı verifikasyonu: Kontrol yöntemlerinin etkili olduğunun gösterilmesi
MSA (Measurement System Analysis): Ölçüm sisteminin yeterli olduğunun verifikasyonu

Örnek (Enjeksiyon Kalıplama Prosesi):

CPP: Enjeksiyon basıncı 80-120 bar
Verifikasyon:
- 30 ardışık parti, 5 ölçüm/parti = 150 veri
- Ortalama: 98 bar
- Std sapma: 5.2 bar
- Cpk: 1.28 (>1.33 hedef, improvement gerekli)
→ Proses verifikasyonu kısmen başarılı, iyileştirme planı

5. Yazılım ve IT Sektörü

IEC 62304 (Medical Device Software)

Software Verification: Requirement'lara uygunluk
Software Validation: Kullanıcı ihtiyaçlarını karşılama

ISO/IEC 12207 (Software Lifecycle)

Verification activities: Her geliştirme aşamasında
Traceability matrix: Requirement → Test coverage

Traceability Matrix Örneği:

Req ID  Requirement           Test Case    Status
REQ-001 User login            TC-001       ✓ Pass
REQ-002 Password reset        TC-002       ✓ Pass
REQ-003 Data encryption AES   TC-003       ✓ Pass
REQ-004 Audit log             TC-004       ✓ Pass

Test coverage: 100% (4/4 requirements tested)

Verifikasyon Araçları ve Teknikler

1. İstatistiksel Araçlar

Kabul Örneklemesi (Acceptance Sampling)

AQL (Acceptable Quality Level): Kabul edilebilir kalite seviyesi
Sampling plan: MIL-STD-105E, ISO 2859-1

Örnek:

Lot size: 10,000 ünite
AQL: 1.5% (normal inspection, Level II)
Sample size: 125 ünite
Acceptance number (Ac): 5
Rejection number (Re): 6

Test sonucu: 3 defect bulundu (< 5)
→ Lot kabul edildi ✓

Ölçüm Sistemi Analizi (MSA)

Gage R&R (Repeatability & Reproducibility)
Ölçüm sisteminin varyasyonu hesaplar

Kabul Kriteri:

%GRR < 10%: Mükemmel ölçüm sistemi
%GRR 10-30%: Kabul edilebilir (uygulama bağımlı)
%GRR > 30%: Ölçüm sistemi yetersiz, iyileştir

Süreç Yeterlilik İndeksleri (Process Capability)

Cp: Süreç yeterliliği (only spread)
Cpk: Süreç performansı (spread + centering)

Kabul:

Cpk ≥ 1.33: Yeterli proses
Cpk < 1.33: İyileştirme gerekli

2. Risk Tabanlı Yaklaşım

FMEA (Failure Mode and Effects Analysis)

Potansiyel hata modlarını tanımlama
RPN (Risk Priority Number) = Severity × Occurrence × Detection
Yüksek RPN → Verifikasyon önceliklendir

Örnek:

Hata Modu: Pastörizasyon sıcaklık düşük
Severity (S): 9 (kritik, sağlık riski)
Occurrence (O): 3 (nadiren oluşur)
Detection (D): 2 (yüksek tespit olasılığı, alarm var)
RPN = 9×3×2 = 54

RPN > 50 → Ek verifikasyon kontrolleri gerekli

3. Dokümantasyon Araçları

Electronic Quality Management System (eQMS): MasterControl, Veeva Vault
Laboratory Information Management System (LIMS): Metod verifikasyon kayıtları
Document Control Software: SOPlar, protokoller, raporlar
Calibration Management Software: Ekipman kalibrasyon takibi

Gerçek Vaka Çalışmaları

Vaka 1: İlaç Üreticisi - HPLC Metod Transferi ve Verifikasyonu

Şirket Profili:

Jenerik ilaç üretimi
AR-GE laboratuvarı (Site A) + Kalite Kontrol lab (Site B)
Yıllık 50+ metod transfer ihtiyacı

Problem:

AR-GE'de geliştirilen HPLC metotlarının QC lab'a transferi 6-8 hafta sürüyor
%30 transfer başarısızlığı (farklı ekipman, farklı kolonlar)
Regulatory dosya gecikmeleri
Tekrarlayan metod geliştirme maliyeti

Çözüm: Sistematik Metod Transfer Verifikasyonu (Ay 1-3):

Standart Metod Transfer Protokolü Geliştirme:
- ICH Q2(R1) + FDA Guidance tabanlı
- 7 parametre (specificity, linearity, precision, accuracy, LOD, LOQ, robustness)
- Eş-validation yaklaşımı (comparative testing)
- Maliyet: 25.000 TL (danışmanlık + dok protokol)
Ekipman Harmonizasyonu:
- Agilent 1260 HPLC (Site A) vs Waters Alliance (Site B) → Farklı!
- Çözüm: System suitability test (SST) kriterleri sıkılaştırma
- Kolon kualifikasyonu: Aynı marka/model (Waters XBridge C18, 4.6×150mm, 5µm)
- Yatırım: 3 yeni kolon × 15.000 TL = 45.000 TL
Eğitim ve Yetkinlik:
- QC analistleri için HPLC ileri seviye: 8 kişi × 24 saat
- Metod transfer prosedür eğitimi: 8 kişi × 8 saat
- Maliyet: 55.000 TL
Pilot Transfer Çalışması (5 Metod):
- Her metod için comparative testing
- İki taraflı precision, accuracy testi
- Ortalama süre: 3 hafta/metod

Uygulanan Verifikasyon Protokolü:

METOD TRANSFER VERİFİKASYONU PROTOKOLÜ

Site A (Sending Lab) - AR-GE:
1. Metod tanımı ve SOP hazırlık
2. Robustness çalışması (Site A'da) → Kritik parametreler belirle
3. Tam validation data sağlama

Site B (Receiving Lab) - QC:
1. Ekipman kualifikasyonu (OQ)
2. System suitability test (SST) → 6 enjeksiyon
   - Teorik plaka sayısı (N) > 2000
   - Tailing factor (T) < 2.0
   - RSD (alan) < 2.0%
3. Specificity testi → Placebo, standart, örnek
4. Linearity → 5 nokta (50-150% hedef), r² > 0.999
5. Precision (tekrarlanabilirlik) → 6 enjeksiyon, RSD < 2.0%
6. Accuracy → 3 seviye (80, 100, 120%), geri kazanım 98-102%
7. Intermediate precision → Farklı gün + farklı analist, RSD < 3.0%

Karşılaştırmalı Analiz (Comparative Testing):
- Aynı örnek her iki sitte test edilir
- Student t-testi: p > 0.05 (anlamlı fark yok)
- F-testi: Varyans eşitliği

Kabul Kriteri:
- Tüm parametreler spesifikasyonda ✓
- Site A ve Site B sonuçları istatistiksel olarak benzer ✓
→ Transfer başarılı

Sonuçlar (12 Ay Sonra):

Metrik	Öncesi	Sonrası	İyileşme
Transfer süresi	6-8 hafta	3 hafta	%62 azalma
Transfer başarı oranı	%70	%95	%36 artış
Tekrarlayan metod geliştirme	15 metod/yıl	2 metod/yıl	%87 azalma
Metod transfer maliyeti	45.000 TL/metod	18.000 TL/metod	%60 azalma
Regulatory dosya gecikme	8 dosya/yıl	0	%100 azalma
Yıllık metod transfer sayısı	50	65	%30 artış

Finansal Analiz:

Toplam yatırım: 125.000 TL
Yıllık tasarruf:
- Zaman tasarrufu: 50 metod × 4 hafta × 2 analist × 10.000 TL/ay = 4.000.000 TL
- Tekrarlayan geliştirme azalması: 13 metod × 80.000 TL = 1.040.000 TL
- Regulatory gecikme azalması (opportunity cost): 500.000 TL
- Toplam tasarruf: 5.540.000 TL/yıl
ROI: (5.540.000 - 125.000) / 125.000 = 4332% yıllık getiri
Geri ödeme süresi: 125.000 / 5.540.000 × 12 = 0.27 ay (yaklaşık 8 gün)

Ek Faydalar:

Regulatory denetim sıfır gözlem (2023-2024)
WHO PQ (Prequalification) başvurusu hızlandı
3 ülkeye ihracat onayı alındı (regulatory dosya kalitesi)
QC lab verimliliği %40 arttı

Vaka 2: Tıbbi Cihaz Üreticisi - Sterilizasyon Proses Verifikasyonu

Şirket Profili:

Cerrahi implant üretimi (titanyum hip implants)
Yıllık 50.000 ünite üretim
ISO 13485 sertifikalı, FDA kayıtlı

Problem:

EtO (Ethylene Oxide) sterilizasyon prosesi valide değil (eski data, 15 yıl önce)
FDA pre-market inspection yaklaşıyor
Major risk: Validasyon eksikliği → FDA 483 gözlemi veya reject
Sterilizasyon verimliliği düşük: %5 re-sterilization

Proses Verifikasyon Projesi (Ay 1-6):

Proses Mapping ve Risk Analizi:
- Mevcut EtO prosesi dokümante edildi
- FMEA yapıldı: 12 potansiyel hata modu tespit
- En yüksek RPN: "EtO konsantrasyonu düşük" (RPN=216)
- Maliyet: 35.000 TL (danışmanlık)
Ekipman Kualifikasyonu (IQ/OQ/PQ):
- EtO sterilizatörü: Getinge GSS67H
- IQ: Ekipman dokümantasyon, kalibrasyon sertifikaları
- OQ: Boş oda testleri (empty chamber tests)
  - Sıcaklık uniformity: 12 termokupl, ±3°C range
  - EtO konsantrasyon: 600±50 mg/L
  - Nem: 60±10% RH
  - Basınç: Vakum 300 mbar, gaz fazı 1200 mbar
- PQ: Biyolojik indikatör testleri (Bacillus atrophaeus spores, 10^6)
- Maliyet: 85.000 TL (dış servis + BI testleri)
Proses Verifikasyon (Process Validation):
- ISO 11135 (EtO sterilization) standartına göre
- ANSI/AAMI/ISO 11737-1: Bioburden testi
- ISO 11138: Biyolojik indikatörler

Validation Protocol:

STERILIZASYON PROSES VERİFİKASYONU

Aşama 1: Ürün Tanımlama ve Bioburden
- Bioburden (başlangıç mikroorganizma yükü): 10^2 - 10^3 CFU/ünite
- Hedef SAL (Sterility Assurance Level): 10^-6
- Gerekli lethality: 10^8 - 10^9 (overkill yaklaşımı)

Aşama 2: Biyolojik İndikatör Seçimi
- BI: Bacillus atrophaeus (ATCC 9372)
- D-değer (450 mg/L EtO, 54°C): 2.5 dakika
- Populasyon: 10^6 spor/BI strip

Aşama 3: Proses Parametreleri Belirleme
- Preconditioning: 50°C, 65% RH, 2 saat
- Evacuation: 3 kez vakum (300 mbar)
- Gassing: 600 mg/L EtO
- Exposure süresi: 2 saat (54°C, 600 mg/L)
- Havalandırma: 12 saat (EtO residue < 250 ppm)

Aşama 4: Verifikasyon Runs (3 Ardışık Load)
Load 1, 2, 3: Her biri 5000 ünite implant + 100 BI strip (distributed)

Sonuçlar:
Load 1:
- Bioburden (pre-sterilization): 125 CFU/ünite (ortalama)
- Tüm BI strips: Negative growth (10^6 spor öldü) ✓
- Sterilite testi (USP <71>): 20 ünite → Sterile ✓
- EtO residue: 85 ppm (limit 250 ppm) ✓

Load 2:
- Bioburden: 98 CFU/ünite
- BI: Negative ✓
- Sterilite: Sterile ✓
- Residue: 72 ppm ✓

Load 3:
- Bioburden: 110 CFU/ünite
- BI: Negative ✓
- Sterilite: Sterile ✓
- Residue: 95 ppm ✓

Aşama 5: Sertifikasyon ve Onay
→ Proses validasyonu başarılı ✓
→ Routine release: Her load 1 BI per 50 ünite (ongoing monitoring)

Sürekli İzleme Programı:
- Her sterilizasyon cycle: Fiziksel parametreler kayıt (sıcaklık, EtO, süre)
- Her load: Minimum 1 BI/50 ünite (distributed)
- Aylık: Bioburden trend analizi
- Yıllık revalidation: 1 full validation cycle
- Maliyet (yıllık): 120.000 TL

Sonuçlar (18 Ay Sonra):

Metrik	Öncesi	Sonrası	İyileşme
Validation durumu	Yok (15 yıl eski data)	ISO 11135 valid	✓
Re-sterilization oranı	%5	%0.2	%96 azalma
Sterilizasyon cycle başarısızlığı	8/yıl	0/yıl	%100 azalma
FDA denetim sonucu	-	Zero 483 observations	✓
Ürün red (sterilite yetersiz)	12 lot/yıl	0 lot/yıl	%100 azalma
Müşteri şikayeti (sterilite)	3/yıl	0/yıl	%100 azalma

Finansal Analiz:

Toplam yatırım: 240.000 TL (ilk yıl)
Yıllık işletme: 120.000 TL
Yıllık tasarruf/kazanç:
- Re-sterilization maliyeti azalması: 2.400 ünite × 150 TL = 360.000 TL
- Ürün red azalması: 12 lot × 5.000 ünite × 250 TL (unit cost) = 15.000.000 TL
- FDA rejection riski önlenmesi: Priceless (ama conservatively 5.000.000 TL)
- Müşteri şikayet/geri çağırma maliyeti azalması: 500.000 TL
- Toplam kazanç: 20.860.000 TL/yıl
ROI (1. yıl): (20.860.000 - 360.000) / 360.000 = 5694% getiri
Geri ödeme süresi: 360.000 / 20.860.000 × 12 = 0.21 ay (yaklaşık 6 gün)

Regulatory ve İş Etkisi:

FDA pre-market inspection: Başarıyla geçildi, sıfır 483 gözlemi
CE Mark yenileme: Notified Body denetimi sorunsuz
Yeni pazar erişimi: EU MDR compliance → 3 yeni ülkeye ihracat
Yıllık satış artışı: 8.5 milyon TL (yeni pazarlar)

Vaka 3: Otomotiv Yan Sanayi - Ölçüm Sistemi Verifikasyonu (MSA Gage R&R)

Şirket Profili:

Otomotiv enjeksiyon plastik parça üreticisi
OEM müşteriler: Ford, Mercedes, BMW
IATF 16949:2016 sertifikalı

Problem:

Kritik boyut ölçümlerinde yüksek varyasyon
Müşteri denetimlerinde ölçüm sistemi sorgulandı
%40 iç red oranı (dimensional out-of-spec)
Kalite maliyeti yüksek

Kök Neden: Ölçüm sistemi yeterli mi? → Gage R&R çalışması gerekli

MSA (Measurement System Analysis) Projesi (Ay 1-2):

Mevcut Ölçüm Sistemi:
- Dijital kumpas (Mitutoyo CD-15DCX)
- 3 farklı operatör ölçüm yapıyor
- Kritik boyut: Montaj deliği çapı (nominal 10.00±0.05 mm)
Gage R&R Çalışması (AIAG MSA 4. Edition):

Protokol:

10 parça (lot'tan rastgele seçildi)
3 operatör (A, B, C)
3 tekrar (her operatör her parçayı 3 kez ölçer)
Toplam ölçüm: 10 × 3 × 3 = 90 measurement

Ölçüm Sıralaması (randomize):
Operatör gözleri bağlı, parçalar numarasız (blind test)

Sonuçlar (İlk MSA):

GAGE R&R SONUÇLARI

Varyans Kaynakları:
- Total Variation (TV): 0.0285 mm²
- Gage R&R: 0.0198 mm² → %GRR = 69.5%
  - Repeatability (Ekipman): 0.0145 mm² → 50.9%
  - Reproducibility (Operatör): 0.0053 mm² → 18.6%
- Part-to-Part Variation: 0.0087 mm² → 30.5%

%GRR = 69.5% → KABUL EDİLEMEZ! (>30%)
→ Ölçüm sistemi yetersiz, iyileştirme gerekli

İyileştirme Aksiyonları:

Kök Neden Analizi (Fishbone):

Ekipman: Kumpas kalibrasyonu 18 ay önceyken yapılmış (çok eski!)
İnsan: Operatör eğitimi yetersiz, ölçüm tekniği farklı
Metod: Standart ölçüm prosedürü yok (SOP eksik)
Çevre: Ölçüm odasında sıcaklık kontrolü yok (18-28°C arasında değişiyor)

İyileştirmeler:

Ekipman:
- Kumpas kalibrasyonu yapıldı (akredite lab): 3.500 TL
- Yeni hassas mikrometre (Mitutoyo MDC-25MX, 0.001mm): 12.000 TL
- Kalibrasyon sıklığı: 18 ay → 6 ay
İnsan:
- Ölçüm tekniği eğitimi: 3 operatör × 8 saat: 8.000 TL
- Yeterlilik testi (assessment): Her operatör sertifikalandı
Metod:
- SOP-QC-001 "Kumpas ve Mikrometre ile Ölçüm" hazırlandı
- Görsel talimatlar (resimli): Doğru tutma, okuma, temizleme
Çevre:
- Klimasyon: Ölçüm odasında 20±2°C sabit sıcaklık: 25.000 TL
- Nem kontrolü: 50±10% RH

Toplam iyileştirme maliyeti: 48.500 TL

İyileştirme Sonrası Gage R&R (Verifikasyon):

GAGE R&R SONUÇLARI (2. Çalışma)

Varyans Kaynakları:
- Total Variation (TV): 0.0312 mm²
- Gage R&R: 0.0025 mm² → %GRR = 8.0%
  - Repeatability (Ekipman): 0.0018 mm² → 5.8%
  - Reproducibility (Operatör): 0.0007 mm² → 2.2%
- Part-to-Part Variation: 0.0287 mm² → 92.0%

%GRR = 8.0% → MÜKEMMEL! (<10%)
→ Ölçüm sistemi yeterli, kullanıma hazır ✓

Sonuçlar (6 Ay Sonra):

Metrik	Öncesi	Sonrası	İyileşme
%GRR	69.5% (yetersiz)	8.0% (mükemmel)	%88 iyileşme
İç red oranı	%40	%5	%87 azalma
Müşteri red	8 sevkiyat/yıl	0	%100 azalma
Ölçüm tekrarlanabilirliği	%50.9	%5.8	%89 iyileşme
Operatör tutarlılığı	%18.6	%2.2	%88 iyileşme
Proses Cpk (gerçek)	0.85 (yetersiz)	1.45 (yeterli)	%71 artış

Finansal Analiz:

Toplam yatırım: 48.500 TL
Yıllık tasarruf:
- İç red azalması: 35% × 500.000 ünite × 8 TL (scrap cost) = 1.400.000 TL
- Müşteri red ve ceza azalması: 8 sevkiyat × 150.000 TL = 1.200.000 TL
- Sorting/rework azalması: 600.000 TL
- Müşteri memnuniyeti ve yeni iş: 800.000 TL (tahmin)
- Toplam tasarruf: 4.000.000 TL/yıl
ROI: (4.000.000 - 48.500) / 48.500 = 8145% yıllık getiri
Geri ödeme süresi: 48.500 / 4.000.000 × 12 = 0.15 ay (yaklaşık 4.5 gün)

İş Etkisi:

OEM denetimi: Ford Q1 audit → Ölçüm sistemi "Best Practice" örneği gösterildi
Yeni proje kazanımı: BMW yeni parça projesi (güvenilir kalite sistemi nedeniyle)
Cpk iyileşmesi: 0.85 → 1.45 (gerçek proses yeterlilik ortaya çıktı)
İşçi motivasyonu: Operatörler ölçümlerine güveniyor, iş doyumu arttı

Verifikasyon ve Kalite Sistemleri Entegrasyonu

1. ISO 9001 Kalite Yönetim Sistemi

ISO 9001:2015 Madde 8.5.1: Üretim ve hizmet sağlama kontrolü
Madde 8.6: Ürün ve hizmetlerin çıktılarının serbest bırakılması
Madde 9.1: İzleme, ölçme, analiz ve değerlendirme
Verifikasyon bu maddelerin temel gereksinimlerindendir

2. Six Sigma ve Verifikasyon

DMAIC'de Verify aşaması: İyileştirmelerin sürdürülebilir olduğunun verifikasyonu
Control Charts: Proses kontrolünün devamlılığı
Cpk hesaplama: Proses yeterliliğin verifikasyonu

3. CAPA ve Verifikasyon

CAPA (Corrective and Preventive Action) sisteminde Effectiveness Check
Düzeltici aksiyonun etkili olduğunun verifikasyonu
Tekrar etmediğinin kanıtlanması

4. 5S ve Verifikasyon

5S Shitsuke (Disiplin) aşamasında sürdürülebilirlik verifikasyonu
Audit sonrası iyileştirmelerin verifikasyonu

5. Kaizen ve Verifikasyon

Kaizen iyileştirme sonrası Do-Check-Act döngüsünde Check aşaması
İyileştirmenin başarılı olduğunun verifikasyonu

Sıkça Sorulan Sorular (SSS)

1. Verifikasyon nedir?

Verifikasyon, bir ürün, süreç veya sistemin belirtilen gereksinimleri karşılayıp karşılamadığının objektif kanıtlarla gösterilmesidir. "Ürünü doğru mu yaptık?" sorusuna cevap verir. Spesifikasyonlara, standartlara ve tasarım gereksinimlerine uygunluk test edilir, ölçülür ve dokümante edilir. ISO 9001, GMP, FDA düzenlemelerinde kritik bir kalite güvence aktivitesidir.

2. Verifikasyon ve validasyon arasındaki fark nedir?

Verifikasyon "Ürünü doğru mu yaptık?" sorusuna cevap verir ve spesifikasyonlara uygunluğu test eder (örn: Tablet 500 mg API içeriyor mu?). Validasyon ise "Doğru ürünü mü yaptık?" sorusuna cevap verir ve kullanıcı ihtiyaçlarını/amaçları karşıladığını gösterir (örn: Tablet hastada terapötik etkiyi gösteriyor mu?). Verifikasyon geliştirme sürecinde, validasyon sonunda yapılır.

3. IQ, OQ, PQ nedir?

IQ (Installation Qualification): Ekipmanın doğru kurulduğunun verifikasyonu (bileşenler, dokümantasyon, kalibrasyon). OQ (Operational Qualification): Ekipmanın spesifikasyonlara göre çalıştığının verifikasyonu (fonksiyonlar, alarmlar, parametreler). PQ (Performance Qualification): Ekipmanın gerçek kullanım koşullarında beklendiği gibi performans gösterdiğinin verifikasyonu (tekrarlanabilirlik, farklı operatörler).

4. Metod verifikasyonu nasıl yapılır?

Analitik metod verifikasyonu ICH Q2(R1) parametrelerine göre yapılır: Spesifite (sadece hedef bileşik ölçülüyor mu?), Doğrusallık (r²>0.999), Hassasiyet/Precision (RSD<2%), Doğruluk/Accuracy (geri kazanım 98-102%), LOD/LOQ (tespit ve ölçme limitleri), Sağlamlık/Robustness (küçük değişikliklere karşı stabil mi?). Her parametre için kabul kriterleri belirlenir ve test edilir.

5. Proses verifikasyonu kaç parti ile yapılır?

FDA guideline'a göre proses verifikasyonu en az 3 ardışık ticari boyut parti ile yapılmalıdır (concurrent validation). Her partide tüm kritik kalite özellikleri (CQA) test edilir ve spesifikasyonlar dahilinde olmalıdır. Tüm kritik proses parametreleri (CPP) kontrol altında olduğu gösterilmelidir. 3 parti başarılı ise proses "valide" kabul edilir ve rutin üretime geçilir.

6. Gage R&R nedir ve %GRR kabul kriterleri nelerdir?

Gage R&R (Repeatability & Reproducibility) ölçüm sisteminin varyasyonunu ölçen bir MSA (Measurement System Analysis) yöntemidir. Repeatability ekipman varyasyonu, Reproducibility operatör varyasyonudur. Kabul kriterleri: %GRR < 10% (mükemmel ölçüm sistemi), %GRR 10-30% (kabul edilebilir, uygulamaya bağlı), %GRR > 30% (yetersiz, ölçüm sistemini iyileştir). AIAG MSA el kitabına göre yapılır.

7. Yazılım verifikasyonu ne demektir?

Yazılım verifikasyonu, yazılımın requirement (gereksinim) dokümanına uygun geliştirildiğinin gösterilmesidir. Unit test (fonksiyon seviyesi), Integration test (modül entegrasyonu), System test (tüm sistem gereksinimleri) ile yapılır. Traceability matrix ile her requirement'ın test edildiği kanıtlanır. IEC 62304 (tıbbi cihaz yazılımı) ve ISO/IEC 12207 (yazılım yaşam döngüsü) standartlarına uygun yapılmalıdır.

8. Temizlik verifikasyonu nasıl yapılır?

Temizlik verifikasyonu (cleaning verification), ekipman temizliğinin etkin olduğunu gösterir. Swab test (yüzey örnekleme) veya rinse test (durulama suyu örnekleme) ile yapılır. HPLC, TOC (Total Organic Carbon) veya UV ile analiz edilir. Kabul kriteri: API kalıntısı < 10 ppm veya < 0.1% günlük doz. 3 ardışık başarılı temizlik sonrası cleaning validation tamamlanmış kabul edilir (GMP gereksinimidir).

9. Verifikasyon raporu ne içermelidir?

Verifikasyon raporu şunları içermelidir: 1) Giriş (amaç, kapsam, referanslar), 2) Verifikasyon planı referansı, 3) Kullanılan ekipman ve materyaller (kalibrasyon durumu ile), 4) Test sonuçları (tablo/grafik formatında), 5) Sapma ve düzeltici faaliyetler (varsa), 6) Sonuç ve öneriler (verifikasyon başarılı/başarısız), 7) Onaylar (hazırlayan, inceleyen, onaylayan ile imza ve tarih).

10. Kalibrasyon ve verifikasyon arasındaki fark nedir?

Kalibrasyon ölçüm ekipmanının standart referansa göre ayarlanması ve sapmanın belirlenmesidir (örn: Termometrenin buz-su karışımında 0°C gösterip göstermediğini kontrol etme). Verifikasyon ise ekipmanın, metodun veya prosesin gereksinimi karşılayıp karşılamadığının geniş kapsamlı test edilmesidir. Kalibrasyon verifikasyonun bir parçasıdır ama yeterli değildir, ek performans testleri gereklidir.

11. Risk tabanlı verifikasyon ne demektir?

Risk tabanlı verifikasyon, yüksek riskli alanların daha sıkı ve sık verifikasyona tabi tutulmasıdır. FMEA (Failure Mode and Effects Analysis) ile RPN (Risk Priority Number) hesaplanır. Yüksek RPN (>100) olan parametreler için daha fazla test, daha sıkı kabul kriterleri ve daha sık periyodik verifikasyon yapılır. Düşük RPN için daha az kaynak harcanır. ICH Q9 (Quality Risk Management) ve ISO 14971 (tıbbi cihaz risk yönetimi) bu yaklaşımı destekler.

12. Verifikasyon ve kalibrasyon ne sıklıkla yapılmalıdır?

Kalibrasyon: Üretici önerisi veya 6-12 ayda bir (kritik ekipmanlar için 3-6 ay). Ekipman verifikasyonu (IQ/OQ/PQ): İlk kurulumda + major bakım/tamir sonrası + yıllık (bazı ekipmanlar için). Proses verifikasyonu: İlk validasyon + major değişikliklerden sonra + periyodik (2-3 yılda bir revalidation). Metod verifikasyonu: Metod transferinde + metod değişikliğinde. Temizlik verifikasyonu: İlk validasyon + değişiklikten sonra + periyodik (yılda 1-2 kez).

Sonuç ve Öneriler

Verifikasyon, kalite güvencenin temeli ve düzenleyici uyumluluk için kritik bir gereksinimdir. Ürünlerin, süreçlerin ve sistemlerin spesifikasyonlara uygun olduğunu objektif kanıtlarla göstermek, müşteri güveni, yasal uyumluluk ve operasyonel mükemmeliyet için vazgeçilmezdir.

Temel Noktalar

Verifikasyon vs Validasyon: İki farklı ama tamamlayıcı kavram
Metodolojiler: IQ/OQ/PQ, metod verifikasyonu, MSA, yazılım V&V
Sektörel standartlar: FDA, ISO, ICH, IATF gereksinimlerine uyum
Risk tabanlı yaklaşım: Kaynakları en kritik alanlara odaklama
Dokümantasyon: Objektif kanıtlar ve izlenebilirlik

Başarı için Öneriler

Planlı ve sistematik yaklaşım: Protokol hazırla, kabul kriterlerini net tanımla
Eğitim ve yetkinlik: Personelin verifikasyon tekniklerini bilmesi
Uygun araç ve ekipman: Kalibre, yeterli hassasiyette ölçüm sistemleri
Dokümantasyon disiplini: Tüm verifikasyon aktivitelerini kaydet
Sürekli iyileştirme: Verifikasyon sonuçlarından öğren ve prosesleri optimize et

Eğitim ve Danışmanlık Desteği

Verifikasyon ve validasyon konularında uzmanlaşmak için:

ISO 9001 Kalite Yönetim Sistemi Eğitimi
[GMP (Good Manufacturing Practice) Eğitimi](/egitimler/GMP-egitimi)
Kalite Yönetim Sistemi Eğitimi
ISO 17025 Laboratuvar Akreditasyonu Eğitimi
CAPA Eğitimi - Düzeltici ve Önleyici Faaliyetler

İlgili Makaleler

Verifikasyon, reaktif bir aktivite değil, proaktif bir kalite güvence stratejisidir. Doğru uygulanan verifikasyon programları, ürün kalitesini garanti eder, maliyetleri azaltır, müşteri memnuniyetini artırır ve düzenleyici sorunları önler.

Acadezone olarak, ilaç, tıbbi cihaz, gıda, otomotiv ve diğer sektörlerde verifikasyon ve validasyon konularında kapsamlı eğitim ve danışmanlık hizmeti sunuyoruz. Detaylı bilgi için iletişime geçin.